美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Vaz 等報告，長期吸煙會引發(fā)組蛋白和DNA甲基化模式的進行性改變，從而致敏肺上皮細胞，使其對某一致癌因素反應(yīng)而發(fā)生癌變。(Cancer Cell. 2017; 32:360-376.)

研究已證實頻繁吸煙與肺癌患者的表觀遺傳學(xué)改變有關(guān)，這些改變可導(dǎo)致腫瘤生成，但其在腫瘤發(fā)生中的作用及出現(xiàn)順序尚不明確。為了模擬長期暴露于香煙煙霧的狀態(tài)，研究者用卷煙焦油(CSC)處理永生化無致瘤性人類支氣管上皮細胞(HBEC)達15個月。長期CSC暴露6~15個月后，研究者觀察到HBEC DNA甲基化模式發(fā)生廣泛改變：靠近轉(zhuǎn)錄起始位點的區(qū)域甲基化增加，而DNA甲基化缺失則主要發(fā)現(xiàn)于基因主體區(qū)域。有趣的是，啟動子區(qū)超甲基化的基因與在人類腫瘤中典型的超甲基化的基因重疊，同時與干細胞命運及細胞命運決定有關(guān)。

分析事件發(fā)生的時間順序，研究者發(fā)現(xiàn)在10天的短時間暴露后，這些基因有組蛋白甲基化和啟動子區(qū)增強子EZH2結(jié)合，隨暴露時間延長，轉(zhuǎn)而與DNA甲基化酶1(DNMT1)結(jié)合，這一轉(zhuǎn)變與DNA超甲基化的進行性增加及超甲基化基因的表達下降同時發(fā)生。

相關(guān)表型的改變也很顯著，盡管未檢測到突變，但關(guān)鍵致癌信號通路如KRAS–ERK和WNT及表皮生長因子受體通路等被強烈誘導(dǎo)。同時HBEC癌變，其特征為非貼壁依賴性生長及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，但小鼠體內(nèi)的這些癌變細胞尚不能形成腫瘤。

在多致瘤因素下HBEC能形成腫瘤，研究者探索了在單致瘤因素如KRAS (KRAS G12V)突變或TP53下調(diào)作用下，是否會致敏HBEC并導(dǎo)致腫瘤生成。當(dāng)KRAS G12V突變時，暴露于CSC的細胞在活體內(nèi)形成了腫瘤，這些腫瘤的CSC特定基因DNA甲基化水平較高，KRAS及WNT信號活性更高。

此外，癌癥基因組圖譜(TCGA)分析顯示，KRAS突變及下游信號傳導(dǎo)可維持吸煙誘導(dǎo)的異常DNA甲基化(包括戒煙后)，即使在患者戒煙后亦是如此，提示有長效的肺癌患病風(fēng)險增加效應(yīng)。

(編譯 覃思語 審校 盧鈾)