美國麻省總醫(yī)院Shaw等報告的第一項Lorlatinib人體臨床試驗顯示，Lorlatinib在晚期ALK陽性或ROS1陽性NSCLC患者中，不僅顯示全身抗腫瘤活性，還顯示有腦轉(zhuǎn)移治療活性。(Lancet Oncol. 2017 年10月23日在線版)

治療ALK或ROS1重排NSCLC，新的高活性、選擇性、可透過血腦屏障的ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Lorlatinib，在臨床前研究中顯示對所有已知耐藥突變均有活性。

研究者開展了這項國際多中心開放標(biāo)簽單臂人體Ⅰ期劑量遞增臨床試驗，入組晚期ALK陽性或ROS1陽性NSCLC患者，患者年齡>18歲、ECOG PS評分0~1、有足夠終末器官功能。Lorlatinib劑量為10~200 mg qd po，或35~100 mg bid。主要研究終點為第一周期劑量限制性毒性，次要終點包括安全性、藥代動力學(xué)和總體緩解情況。該試驗在網(wǎng)站注冊，注冊號NCT01970865。

2014年1月至2015年10月，共54例患者接受了至少一次Lorlatinib治療，其中ALK陽性患者41例，ROS1陽性患者12例。28例患者接受了兩種或兩種以上TKI治療，39例患者有腦轉(zhuǎn)移。

最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為高膽固醇血癥(39例)、高甘油三酯血癥(21例)、周圍神經(jīng)病變(21例)和外周水腫(21例)。200 mg劑量治療時發(fā)生1例劑量限制性毒性，該患者因2級認(rèn)知功能異常未接受第一周期至少16次每天藥物治療。未達(dá)到最大耐受劑量，推薦Ⅱ期臨床試驗選用劑量為100 mg qd。

ALK陽性患者客觀緩解率為46%(19/41例)，接受了至少兩種TKI治療患者的客觀緩解率為42%(11/26例)。12例ROS1陽性患者中，包括7例克唑替尼治療過的患者，有6例獲得了客觀緩解。

該研究入組的患者多有腦轉(zhuǎn)移，接受過至少兩種TKI藥物治療后失敗。提示Lorlatinib或有希望成為當(dāng)前TKI藥物包括二代TKI藥物治療耐藥的ALK陽性NSCLC有效治療選擇。比較Lorlatinib與克唑替尼的Ⅲ期臨床試驗(NCT03052608)正在進(jìn)行中。

(編譯 于莉)