芬蘭赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院Joensuu H等的一項(xiàng)探索性分析發(fā)現(xiàn)，KIT第11外顯子缺失突變的患者從延長(zhǎng)使用伊馬替尼的輔助治療中獲益最大。持續(xù)使用伊馬替尼輔助治療會(huì)改變一些KIT突變胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，包括影響外顯子11中編號(hào)為557號(hào)和（或）558號(hào)密碼子的缺失突變。（JAMA Oncol. 2017年3月27日在線版）

該項(xiàng)探索性研究是在SSGXVIII/AIO多中心臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上展開的。在2004年2月4日至2008年9月29日，共400例接受過GIST手術(shù)并有高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)的患者被隨機(jī)分配接受1年或3年持續(xù)的伊馬替尼輔助治療。在341例（175例男性，166例女性，入組時(shí)的中位年齡62歲）中心確診的GIST患者中，274例（80.4%）存在KIT基因突變，43例（12.6%）存在PDGFRA突變，24例（7%）不存在基因突變。主要研究終點(diǎn)是無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）。

研究表明，PDGFRA突變及KIT外顯子11的插入或重復(fù)突變預(yù)示RFS延長(zhǎng)，而KIT外顯子9突變預(yù)示不良結(jié)局。KIT第11外顯子缺失或插入-缺失突變的患者，接受伊馬替尼治療3年者比只接受1年治療者的RFS更長(zhǎng)，5年RFS率分別為71%和41.3%（P<0.001），而在其他突變的患者中未發(fā)現(xiàn)3年的伊馬替尼治療能延長(zhǎng)生存期。

對(duì)KIT第11外顯子缺失突變的患者進(jìn)行了進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在伊馬替尼治療1年組中，涉及557號(hào)和（或）558號(hào)密碼子的缺失，涉及pTrp57_Lys558del的缺失，均與更短的RFS相關(guān)，而在伊馬替尼治療3年組中并未發(fā)現(xiàn)上述差異。相似的，在KIT第11外顯子缺失突變的亞組患者中，核分裂象計(jì)數(shù)高于中位數(shù)的情況與1年組不良的RFS相關(guān)，但與3年組的無(wú)關(guān)。

（編譯 劉歆陽(yáng) 審校 劉天舒）

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 劉天舒教授述評(píng)：

伊馬替尼的出現(xiàn)對(duì)于GIST的治療是一場(chǎng)革命，它的靶點(diǎn)是突變的KIT和PDGFR的基因產(chǎn)物。術(shù)后應(yīng)用12個(gè)月的伊馬替尼輔助治療優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用手術(shù)治療，然而，輔助治療停止后復(fù)發(fā)也很常見。

SSGXVIII/AIO研究2012年發(fā)表于JAMA雜志(JAMA. 2012; 307(12): 1265-1272.)，證實(shí)在高風(fēng)險(xiǎn)GIST手術(shù)后，接受輔助伊馬替尼治療3年的患者與治療1年的患者相比獲得更長(zhǎng)的RFS和OS，3年治療組與1年治療組的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為65.6%和47.9%(HR=0.46，P<0.001)，5年總生存率分別為92%和81.7%(HR=0.45，P=0.02)。根據(jù)這項(xiàng)研究結(jié)果，NCCN和ESMO指南均建議高危GIST患者術(shù)后伊馬替尼輔助治療維持至少3年。在臨床實(shí)踐中也有很多醫(yī)生傾向于長(zhǎng)時(shí)間維持使用來減少?gòu)?fù)發(fā)，甚至比臨床試驗(yàn)中的維持時(shí)間更長(zhǎng)。但對(duì)于3年以上是否獲益更多目前還沒有證據(jù)。

伊馬替尼長(zhǎng)期服藥如果能降低復(fù)發(fā)固然是我們希望看到的，然而長(zhǎng)期服藥的困難也顯而易見，除了常規(guī)的關(guān)于費(fèi)用、毒性的考慮外，我們也注意到目前關(guān)于伊馬替尼的主要的臨床試驗(yàn)除了SSGXVIII/AIO取得了RFS和OS的延長(zhǎng)外，另外兩項(xiàng)大型研究(Lancet. 2009; 373(9669): 1097-1104;J Clin Oncol. 2015; 33(36): 4276-4283.)均只觀察到伊馬替尼帶來RFS的延長(zhǎng)而沒有OS的延長(zhǎng)，而畢竟OS的延長(zhǎng)才是抗腫瘤治療的最主要目標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)KIT第11外顯子缺失突變的患者能從延長(zhǎng)使用伊馬替尼中獲益，而存在PDGFRA突變、KIT其他外顯子突變、或者KIT第11外顯子其他類型的突變的患者使用1年或3年RFS均沒有顯著差異。我們臨床上常規(guī)認(rèn)為KIT第11外顯子突變導(dǎo)致相應(yīng)編碼結(jié)構(gòu)域的改變，對(duì)伊馬替尼結(jié)合的影響很小，因此，常規(guī)劑量(400 mg/d)伊馬替尼治療即可。KIT第9外顯子突變的GIST對(duì)伊馬替尼反應(yīng)要較11外顯子突變?yōu)椴?，推薦伊馬替尼治療劑量增加至800 mg/d(國(guó)內(nèi)推薦600 mg/d)?？梢姡蛲蛔冏鳛橛盟幹笇?dǎo)的生物標(biāo)志物已經(jīng)在GIST中得到了廣泛的應(yīng)用，但我們以往只注意到突變位點(diǎn)，并沒有注意到同一基因突變位點(diǎn)不同的突變形式的影響可能也不甚相同。因此，這項(xiàng)研究最大的意義在于它具體地區(qū)分了同一基因突變位點(diǎn)的不同突變形式，比如缺失突變、插入突變、重復(fù)突變，并證明不同的突變形式對(duì)療效的影響是不同的。同時(shí)，這項(xiàng)研究也提示我們，個(gè)體化治療、精準(zhǔn)治療不僅需要用生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療藥物的選擇，也需要用生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療時(shí)間的長(zhǎng)短。

然而，正如前面所提到，這項(xiàng)研究使用RFS作為研究終點(diǎn)，并沒有信息提示KIT第11外顯子缺失突變是否是延長(zhǎng)伊馬替尼輔助治療時(shí)間的OS延長(zhǎng)的標(biāo)志物。當(dāng)然，對(duì)于假設(shè)后的探索性分析，尤其是在各種突變亞組較多而每組數(shù)量均較少的情況下，樣本量可能本身就不足以達(dá)到足夠的把握度(power)，而由于OS的事件數(shù)目小于RFS的事件數(shù)目，比較OS的差異相對(duì)于比較RFS的差異可能把握度更小。

因此，本研究旨在解決臨床上很有意義的問題，也帶來了精準(zhǔn)治療的新思路，但結(jié)論仍需在獨(dú)立樣本中進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。