美國賓夕法尼亞大學(xué)Huang等報告了癌癥免疫療法最新成果。該研究揭示了腫瘤大小與PD-1抑制劑療效之間有神秘關(guān)系。（Nature 2017年4月10在線版）

盡管PD-1抑制劑免疫療法在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療領(lǐng)域取得了很大的成功，但仍有超過一半的患者不能獲得持久的獲益。一種可能的原因是，它們在很多患者中缺乏生物學(xué)效應(yīng)。而新的研究表明，事實(shí)上，這些患者中，有80%的患者響應(yīng)這類療法的T細(xì)胞數(shù)量確實(shí)有增加。為何T細(xì)胞數(shù)量增加與腫瘤縮小之間出現(xiàn)脫節(jié)，這項(xiàng)最新研究成果提供了新的線索。

療效與治療前腫瘤大小相關(guān)

研究者發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤的大小決定了縮小患者的腫瘤需要多強(qiáng)的T細(xì)胞響應(yīng)。腫瘤越大，需要PD-1抑制劑引發(fā)更多的T細(xì)胞復(fù)蘇（reinvigoration）。很多患者經(jīng)歷臨床治療失敗，不僅因?yàn)镻D-1抑制劑無法刺激免疫系統(tǒng)，也可能是T細(xì)胞復(fù)蘇強(qiáng)度與原始腫瘤負(fù)荷（initial tumor burden）的不平衡所致。

通過對Ⅳ期黑色素瘤患者接受PD-1抑制劑Pembrolizumab治療前和治療后的外周血進(jìn)行免疫學(xué)分析，研究者確定了治療開始時腫瘤大小不同造成的循環(huán)T細(xì)胞差異。他們共研究了47例患者的血液改變。研究者想弄清楚，接受PD-1抑制劑治療后，患者的免疫系統(tǒng)發(fā)生了什么。

當(dāng)黑色素瘤患者無法響應(yīng)PD-1阻斷療法時，并不是所有人都是由于同樣的原因。通過將免疫應(yīng)答的復(fù)蘇與腫瘤負(fù)荷進(jìn)行關(guān)聯(lián)，研究者分析了檢查點(diǎn)抑制劑治療可能失敗的三種途徑：1）藥物并沒有引發(fā)復(fù)蘇的免疫響應(yīng)；2）產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不足以應(yīng)對腫瘤的大小；3）藥效是脫靶的（the drug effect is off target）。

Wherry教授指出，我們現(xiàn)在能夠定義不同的治療失敗類型，并據(jù)此更早地快速調(diào)整二線治療方案。

在經(jīng)過3~6個月的治療后，腫瘤學(xué)家將能用這種方法辨別出一名患者是否能夠受益于這類藥物，這比PD-1臨床試驗(yàn)中正常的12周要早6個月。如果Pembrolizumab不能使患者獲益，醫(yī)生可以根據(jù)PD-1抑制劑治療該患者失敗的原因，匹配另外的治療。

相關(guān)研究解讀

目前，擴(kuò)大癌癥免疫療法的獲益人群是很多科學(xué)家團(tuán)隊(duì)正在努力攻克的難題。這其中包括了找到患者不能從這類療法獲益的原因，以及如何通過調(diào)整治療方案解決這一問題。2016年Wherry教授分別以通訊作者和共同作者的身份發(fā)表了1篇《Science》和1篇《Cell》論文對此進(jìn)行了探討。

發(fā)表在《Science》上的研究探討了阻斷PD-1檢查點(diǎn)能否重塑 “耗竭”T細(xì)胞，使它們從表觀遺傳學(xué)的角度，更像功能性T細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然確實(shí)短暫發(fā)生了功能獲得（gain of function），但表觀遺傳學(xué)方面很大程度上是未改變的。研究者認(rèn)為，這表明檢查點(diǎn)阻斷所帶來的益處，是來自于“耗竭”T細(xì)胞的短暫復(fù)蘇，而不是其狀態(tài)的永久性改變。

發(fā)表在《Cell》雜志上的研究證實(shí)，JAK抑制劑有助于使對檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療藥物無反應(yīng)的患者克服耐藥性，關(guān)閉干擾素（IFN）通路對解決腫瘤耐藥性非常關(guān)鍵。

今年科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)了阻礙癌癥免疫療法在一些患者中奏效的其他原因?！禨cience》雜志發(fā)表的研究證實(shí)，即便PD-1這個剎車被破壞了，腫瘤特異性T細(xì)胞仍需要其他“燃料”來擴(kuò)大它們的隊(duì)伍，修復(fù)有效的免疫反應(yīng)。這一“燃料”來自對一個稱為CD28分子的共刺激。

該研究表明，T細(xì)胞上CD28的存在可能是預(yù)測靶向PD-1的藥物是否將有效的臨床生物標(biāo)志物。一些患者可能缺失了這種共刺激，這將幫助指導(dǎo)聯(lián)合療法的設(shè)計。

（編譯 董璇）