由吳一龍教授牽頭全國(guó)27家中心參與歷時(shí)8年的大樣本Ⅲ期隨機(jī)臨床研究ADJUVANT研究(CTONG1104)正式發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》雜志(影響因子33.9)，該研究首次證實(shí)完全切除的EGFR突變陽(yáng)性Ⅱ~ⅢA期(N1/N2)肺癌患者術(shù)后接受EGFR TKI輔助治療的2年無(wú)病生存(DFS)有顯著獲益，該研究開(kāi)創(chuàng)了非小細(xì)胞肺癌EGFR TKI輔助治療的先河，吉非替尼有望成為早期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后輔助治療的重要選擇。(Lancet Oncol. 2017年11月21日在線版)

EGFR TKI過(guò)去幾十年在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中取得很大成功，可手術(shù)切除NSCLC患者中EGFR TKI輔助治療的療效和優(yōu)勢(shì)人群也一直在探索，不過(guò)因?yàn)閷?duì)療效預(yù)測(cè)指標(biāo)認(rèn)識(shí)局限和研究設(shè)計(jì)(納入Ⅰ期患者未排除EGFR突變陰性患者)的問(wèn)題，多數(shù)研究未得到陽(yáng)性結(jié)果。

2013年公布的全球多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究BR.19研究，入組503例ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，吉非替尼或安慰劑輔助治療2年，中位隨訪4.7年，兩組無(wú)病生存(DFS)和總生存無(wú)顯著差異。RADIANT研究顯示，厄洛替尼輔助治療2年也未帶來(lái)顯著DFS獲益。亞組分析顯示，厄洛替尼組DFS有獲益趨勢(shì)(46.4個(gè)月 vs. 28.5個(gè)月)，但差異無(wú)顯著性。這兩項(xiàng)研究均未根據(jù)EGFR突變狀態(tài)篩選患者，納入了從輔助治療獲益有限的ⅠB期患者。

盡管多項(xiàng)研究失敗，但對(duì)于EGFR TKI輔助治療的探索仍在進(jìn)行。2016年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授發(fā)表了一項(xiàng)EGFR TKI輔助治療的薈萃分析研究，對(duì)2012~2015年4項(xiàng)研究的分析顯示，EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者接受EGFR TKI輔助治療有顯著DFS獲益，疾病復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低(OR=0.71，95%CI 0.56~0.92)，為EGFR TKI輔助治療提供了證據(jù)支持。

ADJUVANT研究在患者選擇上，剔除了輔助化療獲益不明確的ⅠB期患者，僅納入接受R0切除的EGFR突變陽(yáng)性的Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，隨機(jī)分為吉非替尼組或指南推薦標(biāo)準(zhǔn)方案長(zhǎng)春瑞濱+順鉑4周期。

2011年9月至2014年4月，共483例患者入組，至數(shù)據(jù)截止時(shí)，吉非替尼組和化療組中位治療時(shí)間分別為21.9個(gè)月和4周期。中位隨訪36.5個(gè)月，兩組中位DFS分別為28.7個(gè)月和18.0個(gè)月(HR=0.60，P=0.005)，3年DFS率吉非替尼組有顯著優(yōu)勢(shì)(34.0% vs. 27.0%，P=0.013)，亞組分析顯示，吉非替尼組淋巴結(jié)狀態(tài)與DFS有顯著相關(guān)性。

吉非替尼組≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于化療組(12.3% vs. 48.3%，P<0.001)，生活質(zhì)量顯著優(yōu)于化療組，吉非替尼治療依從性較好，約70%的患者接受吉非替尼治療超過(guò)1.5年。

研究結(jié)果提示，ADJUVANT研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，吉非替尼輔助治療療效顯著優(yōu)于化療，不良反應(yīng)與既往研究一致，未出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，提示吉非替尼2年輔助治療是安全合理的，吉非替尼或可成為Ⅱ~ⅢA期EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者輔助治療選擇，為早期肺癌患者術(shù)后輔助治療帶來(lái)了新的希望。

一項(xiàng)今年9月份在與癌共舞、癌度、Haalthy、覓健4個(gè)平臺(tái)開(kāi)展的患者調(diào)查問(wèn)卷顯示，719份有效問(wèn)卷，在回答“基于對(duì)自己疾病和現(xiàn)有治療方案了解，術(shù)后會(huì)如何選擇輔助治療方案”時(shí)，42.72%的患者選擇靶向藥物，其中17.05%的患者因?yàn)椤白钚卵芯匡@示，靶向藥物延緩復(fù)發(fā)28.7個(gè)月，較化療多出10.7個(gè)月”，31.82%的患者選擇“副作用更小”，39.77%的患者以上兩個(gè)原因皆有，另11.36%的患者因?yàn)椴辉附邮芑?。這些調(diào)查結(jié)果彰顯了TKI藥物輔助治療的臨床需求。

不過(guò)目前，DFS作為OS的替代終點(diǎn)的依據(jù)來(lái)自輔助化療研究，是否靶向治療研究也同樣適用不甚明確。該研究次要終點(diǎn)OS會(huì)受到后續(xù)治療交叉到吉非替尼治療的干擾。EGFR TKI較化療的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在：可延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存10個(gè)月以上，安全性好。輔助治療時(shí)間2年，用至2年后要停止用藥，若疾病復(fù)發(fā)，有研究發(fā)現(xiàn)，再次用藥可獲得一線用藥相似的ORR和PFS。從生存曲線看，2年后吉非替尼組生存是優(yōu)于化療組的，吉非替尼組生存曲線一直在化療組之上。

(編譯 馮如 李剛)