近日，美國研究者根據(jù)肺部細胞尤其肺癌細胞必須存在于高氧環(huán)境下的特性，找到對其提供氧保護的分子，提出了治療肺癌的新策略。(Nature 2017年11月22日在線版)

環(huán)境營養(yǎng)水平影響腫瘤細胞代謝。美國研究者發(fā)現(xiàn)，環(huán)境氧水平是體外模型和體內(nèi)腫瘤主要的分化驅(qū)動因子。研究者發(fā)現(xiàn)，可通過局部釋放氧分子破壞肺癌細胞中的鐵依賴蛋白，減緩細胞生長，使其更易被殺滅。

多數(shù)組織內(nèi)氧水平為3%~8%，人類細胞含48種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)依賴鐵和硫的復合物發(fā)揮作用，鐵硫復合物遇到氧分子會失效。正常細胞要在肺部等高氧環(huán)境下生存下來，就必須不斷更換這些鐵硫簇，肺癌細胞尤要如此。

研究表明，肺腺癌細胞在高氧環(huán)境下生存，依賴高水平的鐵硫簇生物合成酶 NFS1，NFS1能從半胱氨酸中獲取硫制造鐵硫簇。乳腺癌細胞擴散到肺部后，增加NFS1以適應高氧環(huán)境，而在乳腺的乳腺癌細胞則不會如此。提示，NFS1可提供癌細胞對氧的保護，若能找到將其去除的方法，有望發(fā)揮殺滅腫瘤細胞的作用。

研究者用短發(fā)夾RNA(shRNA)逐個關(guān)閉了2752個與細胞代謝有關(guān)的基因，包括鐵和硫的生化有關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)許多高氧水平生存必需的基因在低氧環(huán)境中作用就不那么大。NFS1基因在高氧的肺部是生存最基本的條件，乳腺癌和皮下腫瘤即使抑制了NFS1，注射到小鼠皮下的腫瘤也會生長;而轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性肺癌抑制了NFS1后，注射到小鼠皮下就不能在肺部形成腫瘤。人體組織分析顯示，肺腺癌細胞中NFS1水平顯著高于臨近正常肺組織。

研究者認為NFS1以兩種方式幫助肺癌細胞存活：若NFS1活躍程度不足以應付氧氣對鐵硫簇的破壞，癌細胞會因缺少重要蛋白而停止增殖;鐵硫簇的數(shù)量可指示鐵含量，當其過少時，細胞認為它缺鐵了，會從鐵硫簇分子中釋放更多鐵。培養(yǎng)腫瘤細胞系研究顯示，這些自由鐵的累積會導致活性氧(ROS)產(chǎn)生，ROS會破壞細胞膜，引起名為鐵死亡(ferroptosis)的細胞死亡過程。研究者計劃在活體動物實驗中證實這種作用。

研究者指出，該研究表明，剝奪腫瘤細胞對ROS的抗氧化保護作用，未來抗腫瘤治療可與NFS1抑制劑藥物聯(lián)合，通過鐵調(diào)節(jié)的毒性促進腫瘤細胞死亡，即使對低氧環(huán)境下生存的腫瘤應該也可以。研究者正在篩選可抑制NFS1促進鐵硫簇生成的實驗性化合物。

(編譯 王楠)