美國(guó)MD Anderson癌癥中心Nilsson等報(bào)告，壓力(應(yīng)激)激素不僅促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，還促其對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的TKI藥物產(chǎn)生耐藥性。研究者進(jìn)而揭示了壓力促進(jìn)肺癌細(xì)胞耐藥的機(jī)制，還發(fā)現(xiàn)治療心血管疾病的常用藥β受體阻滯劑，可有效阻斷這一過程，解除癌細(xì)胞的此類耐藥。[Sci Transl Med. 2017 Nov 8;9(415) DOI: 10.1126/scitranslmed.aao4307]

心理壓力可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、產(chǎn)生耐藥性及轉(zhuǎn)移，臨床將心理壓力作為預(yù)測(cè)肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。EGFR TKI是常用的治療NSCLC的藥物，但患者最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥，大部分耐藥與T790M突變相關(guān)，二代TKI(阿法替尼和達(dá)克替尼)和三代TKI(奧希替尼、Rociletinib、Olmutinib、艾維替尼)對(duì)該突變有效，但有些患者耐藥與T790M突變無關(guān)，與應(yīng)激激素激活的免疫信號(hào)蛋白IL-6有關(guān)。

研究者早在十年前就發(fā)現(xiàn)，壓力激素(去甲腎上腺素和腎上腺素)可激活卵巢癌細(xì)胞表面的腎上腺素受體，使癌細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6。壓力激素是否可使NSCLC細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，進(jìn)而導(dǎo)致NSCLC對(duì)TKI的耐藥?

研究者建立了EGFR-TKI應(yīng)激素耐藥細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)腎上腺激素和去甲腎上腺激素等應(yīng)激素可通過結(jié)合β2腎上腺素受體，激活特異的信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致IL-6水平升高。在移植瘤小鼠動(dòng)物模型上，進(jìn)一步證實(shí)了慢性應(yīng)激可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。而且，刺激β2腎上腺素受體可導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥，這種效應(yīng)可被β受體阻滯劑或IL-6抑制劑逆轉(zhuǎn)。

研究者選取兩個(gè)EGFR激活突變的NSCLC細(xì)胞系，用一代TKI厄洛替尼處理，逐漸提高濃度，直至細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。從中篩選沒有T790M突變的耐藥細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞對(duì)吉非替尼、二代TKI阿法替尼和三代TKI奧希替尼都有耐藥性。與出現(xiàn)T790M突變的耐藥細(xì)胞系相比，無T790M突變的耐藥細(xì)胞系中IL-6表達(dá)顯著升高。

研究者對(duì)壓力促進(jìn)肺癌細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的信號(hào)通路進(jìn)行了研究，為明確去甲腎上腺素結(jié)合哪種受體，研究者用不同抑制劑抑制腎上腺素受體的活性，發(fā)現(xiàn)抑制β腎上腺素受體的普萘洛爾可阻斷去甲腎上腺素導(dǎo)致的IL-6高表達(dá)。研究者又用不同的β腎上腺素受體激動(dòng)劑處理肺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)激活β2腎上腺素受體的激動(dòng)劑沙丁胺醇可以增加IL-6的表達(dá)，提示壓力激素通過激活β2受體誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表達(dá)IL-6。研究者用去甲腎上腺素處理EGFR激活突變的NSCLC細(xì)胞系24小時(shí)后，這些對(duì)厄洛替尼敏感的癌細(xì)胞獲得了對(duì)厄洛替尼的耐藥性，加入普萘洛爾或中和IL-6的抗體，可阻斷這種耐藥性。

研究者將篩選出來的無T790M突變的耐藥肺癌細(xì)胞系移植到正常小鼠和壓力模式小鼠上，發(fā)現(xiàn)相同時(shí)間內(nèi)，壓力模式小鼠腫瘤體積是正常小鼠的兩倍多。研究者讓非壓力模式種植瘤小鼠的腫瘤自由生長(zhǎng)至體積達(dá)400立方毫米時(shí)，隨機(jī)分兩組，一組用厄洛替尼治療，另一組用厄洛替尼和β2腎上腺素受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素，發(fā)現(xiàn)用厄洛替尼的小鼠腫瘤接近完全消失，而聯(lián)合異丙腎上腺素的小鼠腫瘤接近消退后很快又長(zhǎng)了出來。

這些研究發(fā)現(xiàn)是否在人體身上也存在，研究者查閱了文獻(xiàn)報(bào)告，對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)ZEST、BATTLE和LUX-Lung3中可獲得的病例和數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析。發(fā)現(xiàn)在使用EGFR-TKI的患者中，治療前血漿IL-6濃度高的患者較濃度低的患者總生存期(OS)顯著縮短，分別為4.8個(gè)月和11.5個(gè)月，吸煙者外周血中IL-6濃度高于非吸煙者;而且，使用β受體阻滯劑的患者IL-6水平更低。LUX-Lung3研究中，未使用β受體阻滯劑的患者中，阿法替尼治療者中位無進(jìn)展生存期11.1個(gè)月，化療患者為6.9個(gè)月;試驗(yàn)中碰巧接受了β受體阻滯劑治療的患者中，EGFR-TKI獲益更多，阿法替尼組和化療組中位PFS分別為13.6個(gè)月和2.5個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了75%。

研究者指出，該研究結(jié)果提示，壓力激素可能直接作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生，β受體阻滯劑是非常經(jīng)濟(jì)安全的常見藥，其提高EGFR-TKI藥物療效的作用讓人興奮，值得進(jìn)一步研究探討。若β受體阻滯劑確可減緩或阻止EGFR-TKI耐藥，可給患者同時(shí)口服β受體阻滯劑;該類藥耐受性好、費(fèi)用低，卻可帶來較大獲益。考慮到此研究?jī)H為回顧性分析，雖然臨床研究結(jié)果與動(dòng)物模型和細(xì)胞學(xué)數(shù)據(jù)一致，但為獲得高水平證據(jù)尚需前瞻性隨機(jī)臨床研究，這類研究有望在近幾年開展。

(編譯 彭昆偉 隋唐 審校 尤長(zhǎng)宣)