一項前瞻性Ⅲ期臨床研究的分子標志物回顧分析結果顯示，HER3 mRNA高表達的RAS野生型晚期結直腸癌患者能從帕尼單抗治療中明顯獲益。(JAMA Oncol. 2017年10月26日在線版)

表皮生長因子受體(EGFR，HER1)信號傳導依賴其配體結合及其他HER受體結合后二聚化來發(fā)揮作用。既往已有隨機研究證實，EGFR配體高表達可預測晚期結直腸癌患者能否從帕尼單抗治療中獲益。該研究通過檢測腫瘤HER3的表達，進一步從RAS野生型人群中優(yōu)選出對EGFR單抗治療有效的患者。

該研究為前瞻性設計的標志物分析，檢測標本來源于PICCOLO試驗入組患者。PICCOLO試驗探討了在KRAS野生型的晚期結直腸癌患者中，氟尿嘧啶一線治療失敗后，二線使用伊立替康聯(lián)合帕尼單抗治療的療效。

主要研究終點是無進展生存期(PFS)，次要研究終點是有效率和總生存期(OS)。研究首先將HER3的表達視作連續(xù)變量，評估其是否為一個預后因素;其次作為二元變量進行統(tǒng)計學分析，評估其是否為RAS野生型患者中的療效預測指標;同時，研究還探討了MEK-AKT通路突變和EGFR配體調(diào)節(jié)蛋白及雙向調(diào)節(jié)蛋白(EREG/AREG) 之間的相關性。

在308例(平均年齡61.6歲，其中男性193例)總體患者人群中，較高的HER3表達可預測患者的OS，但較微弱(HR=0.91，95% CI 0.83~0.99，P=0.04)，而對無PFS(HR=0.93，95%CI 0.83~1.05，P=0.25)預測作用。在HER3高表達的RAS野生型患者中，伊立替康加帕尼單抗顯著延長患者PFS(HR=0.71，95%CI 0.61~0.82，P<0.001)，而伊立替康單藥未能延長患者PFS(HR=0.96，95%CI 0.82~1.13，P=0.65)，提示在HER3表達與治療藥物存在顯著相關性(P=0.001)。同樣在OS方面也發(fā)現(xiàn)這種相關性(P=0.004)。

通過一個探索性的二元模型分析，將所有樣本中的表達數(shù)值的66%作為判斷高低的臨界值，則HER3能預測帕尼單抗的療效。在HER3高表達的患者中，帕尼單抗聯(lián)合組及伊立替康組的中位PFS分別為8.2個月和4.4個月(HR=0.33，95%CI 0.19~0.58，P<0.001);HER3低表達的患者PFS并無獲益：帕尼單抗聯(lián)合組及伊立替康組分別為3.3個月和4.3個月 (HR=0.96，95%CI 0.67~1.38，P=0.84);提示該標志物與療效的顯著相關性(P=0.002)。該模型同樣能夠預測患者的OS，并具有顯著相關性(P=0.001)。

結合HER3及配體的數(shù)據(jù)，HER3及AREG/EREG均高表達的患者，能更顯著地從帕尼單抗治療中獲益(PFS，HR=0.24，95%CI 0.11~0.51，P<0.005;OS，HR=0.36，95%CI 0.18~0.73，P=0.004)。相反地，HER3及AREG/EREG均低表達的患者則無明顯獲益(PFS，HR=1.14，95%CI 0.73~1.79，P=0.57;OS，HR=1.44，95%CI 0.92~2.26，P=0.11)。

因此， HER3高表達能進一步在RAS野生型的人群優(yōu)選出對帕尼單抗治療獲益的患者。這一發(fā)現(xiàn)為抗EGFR藥物的機制研究和臨床應用提供了新的參考。

(編譯 堯陽揚 審校 項曉軍 熊建萍)