近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，轉移性結直腸癌患者(mCRC)的生存率有所提高。但一、二線標準治療失敗的mCRC患者缺乏有效的治療手段。日前，美國《臨床腫瘤學雜志》發(fā)表了由李進教授作為通訊作者，徐瑞華、沈琳、徐建明、潘宏銘等多位教授領銜的TERRA研究，該研究證實，新型口服曲氟尿苷和tipiracil(1:0.5)的復合制劑TAS-102較安慰劑顯著延長亞洲標準治療失敗mCRC患者的生存期。(J Clin Oncol, 2017:JCO2017743245. doi: 10.1200/JCO.2017.74.3245)

全球CRC死亡率居第4位，在亞洲CRC發(fā)病率不斷增加。目前，mCRC標準治療是以氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑等化療藥物聯(lián)合貝伐珠單抗、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、阿帕西普、帕尼單抗或瑞戈非尼等分子靶向藥物。盡管瑞戈非尼在有些國家已上市，但二線治療失敗后mCRC治療選擇仍十分有限。

TAS-102為曲氟尿苷和tipiracil的新型口服復合制劑，胸苷激酶1磷酸化曲氟尿苷，作為DNA合成底物干擾DNA功能，Tipiracil作用是抑制胸苷磷酸化酶維持曲氟尿苷血漿濃度。TAS-10首先在日本開展了隨機、安慰劑對照Ⅱ期研究，結果顯示TAS-102顯著延長mCRC患者的總生存期(OS)。

后續(xù)的RECOURSE研究驗證了上述研究結果?；赗ECOURSE研究結果，TAS-102已在美國、歐洲和日本獲批上市，并得到相關指南推薦。本次發(fā)表的TERRA研究為中國、韓國和中國臺灣地區(qū)30家臨床中心參與的區(qū)域性Ⅲ期臨床研究。

該研究旨在探究既往接受/未接受生物制劑治療的東亞mCRC患者中TAS-102治療的有效性和安全性。既往接受過二線以上治療、KRAS狀態(tài)已知的結直腸腺癌患者按2:1的比例隨機分入治療組和對照組。治療組接受TAS-102 35 mg/㎡p.o. bid， d1~5, d8~12, 28天1周期治療，對照組接受等量安慰劑治療。根據國籍、KRAS狀態(tài)進行分層，主要研究終點為OS(ITT人群)。

2013年12月至2015年6月研究入組406例患者。治療組271例，安慰劑組135例。兩組KRAS突變率均為63%，治療組、安慰劑組既往接受靶向治療的比例分別為45%和51%，其中抗VEGF治療(19% vs 20%)、抗EGFR治療(17% vs 19%)、兩藥均有應用(9% vs 13%)。

截至2016年2月16日，ITT人群共發(fā)生316例死亡。治療組與安慰劑組相比，死亡風險明顯下降(HR=0.79，95%CI 0.62~0.99，P=0.035)。中位OS分別為7.8個月和7.1個月。

無進展生存期(PFS)方面，治療組和安慰劑組分別為2個月和1.8個月(HR=0.43，P<0.001)，中位至治療失敗時間(TTF)分別為1.9個月和1.8個月(HR=0.46，P<0.001)。

安全性方面，治療組和安慰劑組平均治療周期分別為3.5和2.2，平均治療時間14.93個月和8.76個月。治療組和對照組的不良反應(AEs)致停藥發(fā)生率分別為10%和9.6%。TAS-102組最常見AEs分別為小腸梗阻、嘔吐、乏力。嚴重AEs的發(fā)生率分別為23.2%和23.7%，無治療相關死亡事件發(fā)生。

TERRA研究表明，對于既往標準治療失敗或不耐受的亞洲mCRC患者來說，無論是否接受生物制劑治療，TAS-102均可顯著延長總生存期。安全性與既往報道類似。TERRA研究證實在亞洲患者中，TAS-102顯著延長標準治療失敗mCRC患者的總生存，降低21%的死亡風險，提示TAS-102可作為二線治療失敗或不耐受mCRC的三線治療。

(編譯 唐琳)