TP53基因有保護(hù)細(xì)胞免受基因異常帶來的不良影響的重要作用，p53蛋白有幫助DNA修復(fù)、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、啟動凋亡等功能，p53能影響上千個基因的表達(dá)。但發(fā)揮著如此重要的功能的p53基因竟然不是細(xì)胞存活所必需的，沒有p53基因的小鼠一樣能夠長大成鼠，唯一不同的就是更容易得癌癥。TP53是多種類型腫瘤最常見的突變基因?？赡芤?yàn)門P53突變不會帶來直接表現(xiàn)，使我們不能及早發(fā)現(xiàn)，才使得細(xì)胞都惡變了，能否對細(xì)胞進(jìn)行改造，使TP53基因成為細(xì)胞存活所必需呢?

德國研究者M(jìn)ircetic 等開發(fā)了一種 “p53報(bào)警器”，能監(jiān)測細(xì)胞中p53的正常功能，一旦p53發(fā)生突變，便立刻啟動“自毀程序”，消滅掉要惡變的細(xì)胞(Nat Commun. 2017; 8: 1463. doi: 10.1038/s41467-017-01688-w)。

這一報(bào)警器中，p53失表達(dá)帶來HSV-TK表達(dá)增加。這種報(bào)警器能區(qū)分p53敲除和常見TP53突變與TP53野生型細(xì)胞。重要的是，體外和在體實(shí)驗(yàn)顯示，可以用HSV-TK前體藥物很靈敏地特異性靶向TP53失去功能的細(xì)胞，

Frank Buchholz這個報(bào)警器設(shè)計(jì)起來倒也不難，畢竟p53能影響一千多個基因呢，有的受P53抑制，有的則受刺激，把它們的啟動子剪出來，科學(xué)家就get到了一批天然的檢測器。那我們用什么來精準(zhǔn)干掉細(xì)胞呢?研究者把受p53調(diào)控的基因的啟動子剪切出來，生物合成了天然的檢測器。單純皰疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韋(HSV-TK/ GCV)是一種自殺基因系統(tǒng)，HSV-TK表達(dá)的是一種酶，能促進(jìn)GCV產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，變成可殺傷細(xì)胞的殺手。自殺基因系統(tǒng)通常被用來治療腫瘤和感染，HSV-TK/GCV則是目前使用的最廣泛最標(biāo)準(zhǔn)的一種自殺基因系統(tǒng)。

研究者將報(bào)警器放進(jìn)細(xì)胞里，再放進(jìn)GCV。只要p53突變，細(xì)胞有惡變傾向，報(bào)警器立刻啟動，啟動HSV-TK表達(dá)，將GCV轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性藥物，自殺基因系統(tǒng)瞬間發(fā)揮作用將細(xì)胞消滅。

為驗(yàn)證其實(shí)用性，研究者給p53突變了的癌細(xì)胞和沒突變的癌細(xì)胞都安上報(bào)警器，種到同一只小鼠身上，再給小鼠打點(diǎn)GCV。p53沒突變那邊腫瘤繼續(xù)生長，而p53突變的腫瘤停止生長體積縮小。

右：注射GCV的小鼠86天/82天，可見敲除p53基因的腫瘤(左)在報(bào)警器作用下停止生長、體積縮小;p53正常的腫瘤(右)繼續(xù)生長。左：對照組小鼠77天/56天

研究者指出，當(dāng)我們開始治療腫瘤的時(shí)候，這些癌細(xì)胞往往已經(jīng)肆虐已久。p53報(bào)警器首次實(shí)現(xiàn)了早期主動干預(yù)：有p53突變的細(xì)胞，可在很早的時(shí)候被選擇性地檢測出來消除掉，避免其向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化。研究者表示，要將p53報(bào)警器應(yīng)用于臨床，還有很長的路要走。轉(zhuǎn)染方式、對p53的識別水平、自殺基因系統(tǒng)的選擇等都是要考慮的問題。

(編譯 唐琳)