美國約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心最新研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用去甲基化藥物5-氮雜胞苷和組蛋白去乙酰化酶抑制劑這兩類表觀遺傳學(xué)修飾藥物，能提高非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)免疫治療療效。 這種聯(lián)合療法觸發(fā)了化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加了免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力，同時(shí)抑制了癌基因MYC?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究人員啟動(dòng)了聯(lián)合治療晚期NSCLC患者的臨床試驗(yàn)(Cell. 2017年11月30日在線版)。

研究者表示，肺癌療效目前仍不滿意，雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍只有不到一半的肺癌患者受益。而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑之前，兩種表觀遺傳學(xué)修飾藥物聯(lián)合應(yīng)用已表現(xiàn)出較好的療效。

在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)5-氮雜胞苷聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿〦ntinostat、Mocetinostat或Givinostat(這三種抑制劑同時(shí)也是抗癌藥物)，可改變NSCLC細(xì)胞系和小鼠模型中的腫瘤微環(huán)境。

在腫瘤細(xì)胞系中，5-氮雜胞苷抑制了癌基因MYC，導(dǎo)致了整個(gè)MYC信號(hào)通路的下調(diào)。而聯(lián)合組蛋白去乙酰化酶抑制劑進(jìn)一步讓MYC基因失效，藥物聯(lián)合作用阻滯了癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)吸引了更多的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞達(dá)到腫瘤表面和激活這些細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別。

在小鼠模型中， 5-氮雜胞苷聯(lián)合Givinostat作用最為顯著。在一個(gè)突變的NSCLC小鼠模型中，這種藥物組合給藥3個(gè)月就取得了預(yù)防良性腫瘤成為癌癥的效果，并致使肺部良性腫瘤體積減少約60%。與此相反，接受對(duì)照治療的小鼠肺中出現(xiàn)了巨大的癌性病變。在另一個(gè)侵襲性NSCLC小鼠模型中，用5-氮雜胞苷和Givinostat以及5-氮雜胞苷與Mocetinostat交替治療不僅延緩了原有的腫瘤生長，同時(shí)減少了腫瘤轉(zhuǎn)移。

研究者指出，這兩種藥物或者阻止了癌癥的出現(xiàn)，或者延緩了更具侵襲性的癌癥生長、轉(zhuǎn)移，究其機(jī)制大都涉及腫瘤免疫識(shí)別。表觀遺傳學(xué)修飾或成為未來肺癌免疫治療研究的一個(gè)重要方向。

(編譯 吳侃 審校 夏冰 馬勝林)