美國國立癌癥研究所Thomas等報告的Ⅰ期臨床研究顯示，拓?fù)涮婵德?lián)合ATR抑制劑M6620治療晚期實體瘤，最大劑量也是可以忍受的。該聯(lián)合方案對單用拓?fù)涮婵禑o效的鉑類難治性小細(xì)胞肺癌似乎更有效。(J Clin Oncol. 2017年12月18日在線版 doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915)

臨床前研究證實，ATR缺失是拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑合成致死效應(yīng)的首要前提，提示ATR抑制或可增加腫瘤對拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑的敏感性。研究者假設(shè)：選擇性ATR抑制劑M6620與拓?fù)涮婵档慕M合是可耐受的并且有抗瘤活性，尤其是在具有高復(fù)制性壓力的腫瘤。該項Ⅰ期研究根據(jù)3 + 3劑量遞增設(shè)計測試M6620聯(lián)合拓?fù)涮婵?3周為一個周期)。主要終點是確定組合方案的最大耐受劑量，療效和藥效學(xué)是次要終點。

結(jié)果顯示，共入組21例晚期實體瘤患者。組合方案的耐受性良好，允許劑量升至最高劑量水平(拓?fù)涮婵?.25 mg/m2，d1~5;M6620 210 mg/m2，d2、5)。6例患者接受該劑量水平的治療，其中1例發(fā)生4級血小板減少癥，需要輸血治療，因此確認(rèn)為劑量限制性毒性作用。

部分緩解2例(≥18個月，≥7個月);疾病穩(wěn)定≥3個月者7例，中位時間為9個月(3~12個月)。5例鉑類難治性的小細(xì)胞肺癌患者中，3例獲得部分緩解或較長的疾病穩(wěn)定狀態(tài)(分別為10個月、≥6個月和≥7個月)。藥效學(xué)研究顯示了ATR抑制的初步證據(jù)，該組合療法強(qiáng)化DNA雙鏈斷裂狀態(tài)。

(編譯 丁慧榮)