《自然》雜志日前發(fā)表重磅研究，或?yàn)槟[瘤靶向治療指出了新的方向。德國、美國和加拿大的研究人員通過靶向基因組超級(jí)增強(qiáng)子，開發(fā)出針對(duì)缺乏常見基因突變腫瘤的全新靶向治療策略，并在室管膜瘤中驗(yàn)證了這一策略的可行性。(Nature. 2018, 553: 101-105 doi: 10.1038/nature25169)

增強(qiáng)子為基因組上的一段DNA序列，可與轉(zhuǎn)錄因子配合調(diào)控基因表達(dá)，如Hela細(xì)胞編碼β球蛋白基因上游的增強(qiáng)子，可使β球蛋白基因的表達(dá)增強(qiáng)。人類細(xì)胞中編碼蛋白質(zhì)的基因只有25000個(gè)，增強(qiáng)子卻有近百萬個(gè)。人體所有細(xì)胞基因組相同，但細(xì)胞形態(tài)和功能各不同，很大程度上是增強(qiáng)子決定的。

有研究者2013年提出超級(jí)增強(qiáng)子的概念，研究者發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞多能性的維持，主要靠幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和相應(yīng)的增強(qiáng)子配合。超級(jí)增強(qiáng)子較普通增強(qiáng)子促進(jìn)基因表達(dá)的能力更強(qiáng)，主要負(fù)責(zé)調(diào)控決定細(xì)胞身份的基因的表達(dá)，如腫瘤細(xì)胞的癌基因。

大部分超級(jí)增強(qiáng)子在細(xì)胞內(nèi)處于抑制狀態(tài)，一般只有少量決定細(xì)胞身份的超級(jí)增強(qiáng)子被打開，一旦細(xì)胞內(nèi)超級(jí)增強(qiáng)子打開錯(cuò)誤，或靶向的基因錯(cuò)誤，就導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。很多關(guān)鍵致癌基因都是超級(jí)增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的。腫瘤發(fā)生過程中，腫瘤細(xì)胞還會(huì)在致癌基因處構(gòu)建超級(jí)增強(qiáng)子，用于驅(qū)動(dòng)致癌基因的表達(dá)。相比單個(gè)基因，腫瘤細(xì)胞更依賴超級(jí)增強(qiáng)子。這意味著超級(jí)增強(qiáng)子或許是不錯(cuò)的抗腫瘤靶點(diǎn)。

研究者篩選了42例不同亞型室管膜瘤患者，尋找可作為靶點(diǎn)的超級(jí)增強(qiáng)子，并驗(yàn)證靶向超級(jí)增強(qiáng)子治療策略的可行性。室管膜瘤是目前沒有什么有效治療的惡性腦瘤，對(duì)化療耐藥，也沒有什么有效的靶向治療方案。

通過聯(lián)合免疫沉淀結(jié)合高通量測(cè)序技術(shù)(ChIP-seq)、全外顯子測(cè)序(WES)、全基因組測(cè)序(WGS)、轉(zhuǎn)錄組分析、DNA拷貝數(shù)和甲基化分析等，最終從42例室管膜瘤患者腫瘤細(xì)胞中找到1700種超級(jí)增強(qiáng)子，以及相關(guān)癌基因。通過與已知超級(jí)增強(qiáng)子庫進(jìn)行對(duì)比，研究者發(fā)現(xiàn)，有一些超級(jí)增強(qiáng)子在其他類型腫瘤中也發(fā)揮作用。

研究者用小分子干擾RNA抑制超級(jí)增強(qiáng)子功能，最終明確了15個(gè)室管膜瘤細(xì)胞最依賴的超級(jí)增強(qiáng)子，缺少其中任何一個(gè)，瘤細(xì)胞存活能力至少降低一半。1700個(gè)超級(jí)增強(qiáng)子中有60%都是腫瘤細(xì)胞依賴的，提示超級(jí)增強(qiáng)子可能是不錯(cuò)的抗腫瘤治療靶點(diǎn)。

研究者將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與華盛頓大學(xué)藥物與基因作用數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)一種小分子物質(zhì)，可特異性抑制超級(jí)增強(qiáng)子對(duì)室管膜瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵癌基因CACNA1H的作用。在室管膜瘤小鼠體內(nèi)，這種小分子物質(zhì)可使小鼠存活期延長40%，且?guī)缀醪挥绊懻＜?xì)胞。

該研究提示，靶向超級(jí)增強(qiáng)子的治療策略是可行的，至少對(duì)室管膜瘤，已證實(shí)用特定藥物抑制超級(jí)增強(qiáng)子的作用，可延緩瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)其凋亡，為缺乏其他有效治療手段的這類惡性腫瘤提供了全新的治療思路。 

 (編譯 孫洪)