美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心Rizvi等報告，靶向二代測序可準確評估腫瘤突變負荷，腫瘤突變負荷升高可進一步提高免疫檢查點抑制劑獲益可能性。腫瘤突變負荷與PD-L1表達不相關，都有預測療效的價值，二者聯(lián)合可進一步提高預測效能。(J Clin Oncol.2018年1月16日在線版. doi: 10.1200/JCO.2017.75.3384)

免疫檢查點抑制劑用于晚期非小細胞肺癌治療，可為有些患者帶來持續(xù)緩解并改善生存，學界致力于探索可優(yōu)化免疫檢查點抑制劑治療的策略及療效預測生物標志物。

該研究旨在探討靶向二代測序(NGS)對篩選免疫檢查點抑制劑療效預測標志物方面的作用。研究者收集了240例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者臨床和療效數(shù)據(jù)，用MSK-IMPACT進行了靶向二代測序。療效評價用RECIST v1.1標準，持續(xù)臨床獲益定義為部分緩解或疾病穩(wěn)定6個月以上。比較有持續(xù)臨床獲益和無持續(xù)獲益患者的腫瘤突變負荷(TMB)、拷貝數(shù)異?；蚪M分數(shù)和基因突變等。對49例患者進行了全外顯子測序，比較靶向二代測序和全外顯子測序檢出的腫瘤突變負荷結果。

結果顯示，靶向二代測序檢出的腫瘤突變負荷與全外顯子測序的一致性較好，有持續(xù)臨床獲益患者的腫瘤突變負荷大于無臨床持續(xù)獲益患者。腫瘤突變負荷超過第50百分位患者對比低于第50百分位患者，獲得持續(xù)臨床獲益者更多，無進展生存期更長(38.6% vs. 25.1%, HR=1.38, P=0.024)?？截悢?shù)異常基因組分數(shù)在無持續(xù)獲益患者中最高。EGFR和STK11基因異常與無獲益相關。腫瘤突變負荷和PD-L1表達是療效獨立相關因素，二者聯(lián)合分析可更好地預測免疫檢查點抑制劑治療獲益。

研究述評

同期刊載的述評中有專家指出，該研究與其他近期發(fā)表研究均與腫瘤突變負荷相關。該研究用的是MSK-IMPACT(近期獲FDA批準)，發(fā)現(xiàn)240例接受過免疫治療的晚期NSCLC患者中位TMB為7.4 SNVs/Mb，免疫治療獲益患者TMB水平更高，TMB高的患者持續(xù)臨床獲益、PFS率和ORR也高。

Kowanetz等報告的大樣本研究顯示，應用315基因NGS平臺檢測454例Atezolizumab治療患者的治療前腫瘤組織，中位TMB為9.9 SNVs/Mb，>75%百分位數(shù)被定義為高TMB，TMB較高患者的PFS、OS均顯著改善，且不依賴于PD-L1表達狀態(tài)。另一項研究納入151例接受免疫治療的患者，NGS證實高TMB患者較低/中TMB患者治療轉歸有顯著改善，包括ORR(58% vs. 20%)、PFS(12.8個月vs. 3.3個月)和OS(未達到vs. 6.3個月)。這些研究采用不同的TMB閾值且使用了不同的NGS平臺。通過這些平臺進行TMB檢測的一致性和對高TMB定義的一致性是指導臨床治療的關鍵。未來，應用TMB是否可像應用一個生物標志物那樣預測治療的效果還在評估中，結果非常令人期待。

該研究中49例應用WES與NGS檢測TMB結果的相關性，與另外一項研究結果一致。若TMB成為臨床常規(guī)應用的標志物，可能通過NGS檢測而不是WES。當然，NGS檢測的TMB能否成為預測因子，還需更多大樣本臨床研究證實。

這些研究提示，TMB在指導免疫檢查點抑制劑應用方面扮演重要角色，但限制應用的因素也很多，包括組織標本的可用性、腫瘤基因檢測的異質性、檢測平臺的差異、較長的周轉時間、可及的先進的檢測、費用等。外周血cfDNA檢測TMB可較好地預測免疫檢查點抑制劑獲益，若得到證實則TMB成為預測因子的可能性會大大提高。其他新興標志物如腫瘤浸潤淋巴細胞、特殊免疫基因特征、T細胞受體克隆、外周血T細胞檢測和成像生物標志物等，都有可能成為免疫檢查點抑制劑的療效預測因子。

(編譯 王嵐 楊長良 審校 程穎)