甲氨喋呤誘發(fā)的神經(jīng)毒性和腦白質(zhì)病影響因素

甲氨喋呤(MTX)可引發(fā)顯著的臨床神經(jīng)毒性以及無(wú)癥狀的腦白質(zhì)病，美國(guó)St Jude兒童醫(yī)院Bhojwani等對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療過(guò)程中MTX相關(guān)毒性的臨床、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及遺傳危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，并探討了有神經(jīng)毒性的患者再次接受鞘注及大劑量MTX的安全性。

共369例急淋患兒在同期研究中接受治療，方案包括5程大劑量MTX和13-25次三聯(lián)鞘內(nèi)注射，在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)前瞻性檢查大腦磁共振，運(yùn)用Logistic模型評(píng)估臨床及藥代動(dòng)力學(xué)因素、全基因組相關(guān)研究(GWAS)鑒定與神經(jīng)毒性相關(guān)種屬多態(tài)性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)有14例患者(3.8%)發(fā)生MTX相關(guān)臨床神經(jīng)毒性，其中13例患者再次接受MTX鞘注或大劑量MTX，12例未再次發(fā)生神經(jīng)毒性。在所有伴隨癥狀患者及355例無(wú)癥狀患者中73例(20.6%)發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病，74%無(wú)癥狀腦白質(zhì)病及58%伴發(fā)癥狀腦白質(zhì)病持續(xù)至治療結(jié)束。在多因素分析中，42小時(shí)血漿高M(jìn)TX/甲酰四氫葉酸比值與腦白質(zhì)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(P=0.038)。GWAS顯示富含神經(jīng)發(fā)育通路的基因的多態(tài)性似乎與神經(jīng)毒性發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

研究者結(jié)論認(rèn)為，MTX相關(guān)臨床神經(jīng)毒性呈一過(guò)性，大多數(shù)患者可以接受后續(xù)MTX治療，不會(huì)再次發(fā)生急性或亞急性癥狀。所有伴隨癥狀患者和1/5無(wú)癥狀患者發(fā)生腦白質(zhì)病，且可能持續(xù)至治療結(jié)束。神經(jīng)發(fā)育相關(guān)基因多態(tài)性可能是MTX相關(guān)神經(jīng)毒性易感因素。 (編譯 王婷 審校 常乃柏)