美國(guó)MD Anderson癌癥中心Overman等報(bào)告，對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，Nivolumab(納武單抗)聯(lián)合Ipilimumab(伊匹單抗)治療可帶來高緩解率、12個(gè)月的無進(jìn)展生存(PFS)率和總生存(OS)率，不良反應(yīng)可控，患者報(bào)告轉(zhuǎn)歸也有有意義的改善，非直接比較顯示聯(lián)合兩藥治療療效優(yōu)于抗PD-1單藥治療，且有較好的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，提示納武單抗+伊匹單抗為dMMR和MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了新的治療選擇。(J Clin Oncol. 2018 Jan 20:JCO2017769901. )

在此前接受過治療的dMMR和MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，納武單抗治療可帶來顯著臨床獲益(客觀緩解率31%，疾病控制率69%，12個(gè)月總生存率73%)，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗可能會(huì)提高這種臨床獲益。研究者報(bào)告了迄今為止最大規(guī)模免疫療法聯(lián)合治療dMMR和MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究(CheckMate-142研究)。

入組患者接受納武單抗3 mg/kg和伊匹單抗1 mg/kg每3周，4個(gè)周期后序貫納武單抗3 mg/kg每2周，主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的客觀緩解率。

結(jié)果顯示，119例患者中，76%的患者接受了≥2線全身治療，中位隨訪13.4個(gè)月，研究者評(píng)估的客觀緩解率為55%，≥12周疾病控制率為80%，中位緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到，94%的緩解仍至數(shù)據(jù)截止時(shí)仍保持。9個(gè)月和12個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為76%和71%，總生存率分別為87%和85%?；颊邎?bào)告轉(zhuǎn)歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的和臨床有意義的改善，包括功能、癥狀和生活質(zhì)量。

32%的患者發(fā)生3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，多可控制。13%的患者因試驗(yàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)中斷治療，這些患者獲得與總體患者人群一致的客觀緩解率(63%)。

(編譯 曹莉莉 凌霄 審校 劉靜 劉云鵬)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 曲晶磊 劉云鵬述評(píng)：

2015年發(fā)現(xiàn)dMMR/MSI-H可以篩選mCRC中對(duì)PD-1免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，并籍此獲得FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證。在CheckMate-142研究中，Nivolumab單藥治療dMMR/MSI-H mCRC獲得了31%的客觀緩解率，與另一抗PD-1單抗Pembrolizumab單藥治療的客觀緩解率（ORR=36%）相似。在這些免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群中，如何進(jìn)一步提高療效？CheckMate-142研究顯示，聯(lián)合Nivolumab 和Ipilimumab兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（免免聯(lián)合）有效率更高（ORR=55%），持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且無論腫瘤PD-L1表達(dá)、BRAF/KRAS突變狀態(tài)以及有無Lynch綜合征病史緩解率相似；盡管毒性有所增加，但尚可控制。由于該研究并非頭對(duì)頭的比較，因此免免聯(lián)合是否一定優(yōu)于PD-1單藥，尚需更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)既往治療線數(shù)與免疫治療療效相關(guān)，更讓人們對(duì)dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌一線應(yīng)用免疫治療增強(qiáng)了信心。但兩個(gè)免疫抑制劑單抗的巨額費(fèi)用所引發(fā)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問題是臨床實(shí)踐中不得不面對(duì)的實(shí)際問題。另外，晚期結(jié)直腸癌患者中，dMMR/MSI-H者僅占4%，絕大多數(shù)的MSS患者能否從免疫治療中獲益？如何篩選療效預(yù)測(cè)因子，進(jìn)一步富集優(yōu)勢(shì)人群是目前免疫治療要解決的關(guān)鍵問題。