解放軍八一醫(yī)院秦叔逵教授等開展的侖伐替尼(Lenvatinib)治療肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床研究(REFLECT研究)結(jié)果在《柳葉刀》雜志上發(fā)表，同期配發(fā)了述評(píng)，我國共入組近300例患者，該研究亞洲患者亞組分析結(jié)果在2017年CSCO年會(huì)上報(bào)告。(the Lancet. 2018年2月9日在線版)

多把點(diǎn)抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)小分子抑制劑侖伐替尼在Ⅱ期研究中顯示臨床活性，該開放Ⅲ期非劣效性研究旨在比較侖伐替尼與索拉非尼一線治療不可切除晚期肝癌患者的總生存獲益。研究自亞太、歐洲和北美20多個(gè)國家154家中心入組患者，給予口服侖伐替尼(體重≥60 kg者，12 mg/d;體重<60 kg者，8 mg /d)或索拉非尼400 mg，bid，每28天為一周期。主要終點(diǎn)為總生存期，接受治療的患者納入安全性分析。該研究在網(wǎng)站注冊(cè)，編號(hào)為NCT01761266。

2013年3月1日至2015年7月30日，共1492例患者入組。 954例符合條件的患者隨機(jī)分組，侖伐替尼組478例，索拉非尼組476例。 侖伐替尼組中位總生存有延長趨勢(shì)(13.6個(gè)月 vs. 12.3個(gè)月，HR=0.92，95%CI 0.79-1.06)，符合非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(1.08)。中位無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS，7.4個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月)、中位至疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP，8.9個(gè)月vs. 3.7個(gè)月)、客觀緩解率(ORR，24% vs. 9%)均顯著優(yōu)于索拉非尼組。

侖伐替尼組最常見的任何級(jí)別不良反應(yīng)有高血壓(42%)、腹瀉(39%)、食欲減退(34%)和體重減輕(31%)。索拉非尼最常見的不良反應(yīng)為肢端紅腫癥(52%)、腹瀉(46%)、高血壓(30%)和食欲減退(27%)。

該研究提示，在初治晚期肝細(xì)胞癌患者中，侖伐替尼帶來不劣于索拉非尼的總生存獲益，不良反應(yīng)與此前研究中觀察到的一致。這是十年來第一次有新藥顯示與目前標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼總生存非劣性結(jié)果，侖伐替尼在次要終點(diǎn)上也顯示了有臨床意義的改善。

研究者說

秦叔逵教授指出，侖伐替尼是VEGF受體1-3、纖維母細(xì)胞生長因子受體1-4、血小板源性生長因子受體α、RET和KIT的小分子抑制劑。REFLECT研究是一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，是與索拉非尼頭對(duì)頭比較的非劣效臨床試驗(yàn)，入組不可切除的肝細(xì)胞肝癌患者954例，其中中國大陸和港臺(tái)地區(qū)患者近300例。

中國晚期肝癌研究走過很多彎路，該研究的成功不是偶然的，是在吸取了過去的許多經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的基礎(chǔ)上獲得的。在藥物設(shè)計(jì)方面，侖伐替尼與索拉非尼都是抗血管生成劑，但侖伐替尼作用的靶點(diǎn)更集中、抑制作用更強(qiáng);在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、管理、執(zhí)行以及試驗(yàn)方案的把控方面，也做得也非常好，這也是能取得成功的重要因素。

該研究的成功對(duì)于亞洲尤其是中國肝癌患者意義重大。中國晚期肝癌的生存期較歐美國家更短，且此前唯一的靶向藥物索拉非尼的臨床研究顯示，其對(duì)HBV相關(guān)肝癌的療效不佳，而在中國，因HBV感染引起的肝癌占總病例的90%以上，因此，中國晚期肝癌患者面臨的臨床挑戰(zhàn)更為嚴(yán)峻。可喜的是，在侖伐替尼 III期臨床研究中，我們看到其對(duì)中國肝癌患者、HBV相關(guān)肝癌的有效性顯著優(yōu)于索拉非尼，提示侖伐替尼更適合中國肝癌患者。這是非常值得我們期待的。

(編譯 孫菲菲)