兩種常見(jiàn)細(xì)菌及其產(chǎn)物是家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者發(fā)生結(jié)直腸癌的關(guān)鍵，可能也導(dǎo)致散發(fā)性結(jié)直腸癌發(fā)病，這一致病通路的明確提示可通過(guò)根除致癌性細(xì)菌，及早進(jìn)行阻斷或至少延緩結(jié)腸癌的形成。(Science. 2018;359:592-597. Cell Host Microbe.2018年2月1日在線(xiàn)版)

結(jié)直腸癌是可預(yù)防的腫瘤，不過(guò)發(fā)病率和死亡率依然不容小覷。由該研究發(fā)現(xiàn)的根除特定致病菌可預(yù)防結(jié)腸癌或者至少篩選出需要密切監(jiān)測(cè)的患癌高危人群，對(duì)減輕全球大腸癌負(fù)擔(dān)意義重大。

發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究顯示，大腸桿菌和脆弱類(lèi)擬桿菌及其產(chǎn)生毒素可穿透正常結(jié)腸黏膜保護(hù)層，在結(jié)腸癌發(fā)生部位形成粘到臨近正常上皮細(xì)胞的生物膜(biofilm)。研究者此前的研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)性結(jié)直腸癌患者正常黏膜上的生物膜是致癌的，提示生物膜形成是影響結(jié)直腸癌發(fā)生的重要的上皮事件。

研究者旨在探討是否這種生物膜形成是家族性腺瘤樣息肉病患者癌變的早期啟動(dòng)事件，于是對(duì)6例FAP患者結(jié)腸黏膜與20例接受結(jié)腸鏡篩查或手術(shù)切除的患者進(jìn)行了對(duì)比。發(fā)現(xiàn)所有FAP患者結(jié)腸黏膜均有細(xì)菌浸潤(rùn)，約70%(4/6例)FAP患者結(jié)腸標(biāo)本有大腸桿菌和脆弱類(lèi)擬桿菌的生物膜，所有有生物膜的患者上皮細(xì)胞中均可檢測(cè)到這兩種致病菌。

FAP患者生物膜中的大腸桿菌可分泌colibactin毒素，破壞DNA導(dǎo)致DNA突變。FAP患者生物膜中的脆弱類(lèi)擬桿菌是ETBF亞型，可打通結(jié)腸上皮細(xì)胞的癌變通路，也導(dǎo)致炎癥發(fā)生。FAP中的ETBF致癌性受IL-17調(diào)節(jié)，而IL-17誘導(dǎo)結(jié)腸癌變能力受聚酮合酶(pks)陽(yáng)性大腸桿菌調(diào)節(jié)。分析發(fā)現(xiàn)，超過(guò)2/3的FAP患者大腸黏膜有pks陽(yáng)性大腸桿菌，60%有ETBF，健康對(duì)照者中這些比例分別為20%和30%。

Pks陽(yáng)性大腸桿菌和ETBF的高陽(yáng)性率提示非常有必要探討兩種致癌菌的作用。這兩種致病菌聯(lián)手導(dǎo)致癌變的作用在兩個(gè)大腸癌小鼠模型中得到了證實(shí)。其中一個(gè)小鼠模型中，兩種致病菌有明確的誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生作用，而只有其中一種致病菌的小鼠很少或不發(fā)生腫瘤。

研究者認(rèn)為，半數(shù)以上的FAP患者有兩種致病菌，對(duì)照者中低于25%，兩種致病菌有各自不同但互補(bǔ)的致病通路。第一步是脆弱類(lèi)擬桿菌毒素降解結(jié)腸黏膜，之后pks陽(yáng)性大腸桿菌粘附到結(jié)腸上皮細(xì)胞，分泌colibactin毒素誘導(dǎo)損傷發(fā)生。第二步是IL-17誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，多是ETBF生成，這可由共存的pks陽(yáng)性大腸桿菌上調(diào)。

研究者指出，該研究提示只有少數(shù)腸道菌是導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生的關(guān)鍵，如果該研究發(fā)現(xiàn)得到進(jìn)一步證實(shí)，那么通過(guò)根除大腸中這些致病菌，有望使患者更長(zhǎng)時(shí)間免于接受結(jié)腸切除術(shù)。

(編譯 劉亞楠)