來自美國國立癌癥研究所(NCI)的Geraldine O'Sullivan Coyne等報告指出， Nivolumab免疫療法 (百事施貴寶公司研發(fā)) 的最新研究數(shù)據(jù)讓腫瘤學(xué)家提高了治療轉(zhuǎn)移癌的期望值。

以免疫為基礎(chǔ)的Nivolumab療法能給一些早期接受過治療的晚期黑色素瘤患者帶來長達(dá)兩年并且持續(xù)有效的腫瘤衰退效應(yīng)。這種腫瘤衰退狀況出現(xiàn)在試驗(yàn)藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者身上，他們對腫瘤有著“前所未有的反應(yīng)速率?！?/p>

來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院和Sidney Kimmel綜合癌癥研究中心的Suzanne Topalian說：“由于本次報道基于更長期的隨訪，我們獲得了更長遠(yuǎn)的安全因素分析?，F(xiàn)在我們可以發(fā)布這些患者的生存曲線了。” 接受Nivolumab療法的患者隊(duì)列的總生存期中值達(dá)到了被 “顯著”的16.8個月。

Topalian說：“這是一組早期接受了大量治療的患者。他們中的大多數(shù)都曾接受至少兩種其他的針對黑色素瘤的全身治療，但是卻沒有產(chǎn)生任何反應(yīng)。而且，3/4的患者有腫瘤向器官轉(zhuǎn)移的情況，所以這組黑色素瘤患者風(fēng)險很高且預(yù)后相對較差?！?/p>

Nivolumab是細(xì)胞凋亡因子-1(PD-1)的抑制劑，能夠阻斷幫助癌細(xì)胞避開來自免疫系統(tǒng)的攻擊的免疫抑制通路。研究者解釋道，Nivolumab阻止這條通路并重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，使得已進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)的免疫細(xì)胞能正常行使摧毀癌細(xì)胞的功能。

研究者指出，像Nivolumab這樣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以促使實(shí)體黑色素瘤患者出現(xiàn)持續(xù)長久的腫瘤應(yīng)答。數(shù)據(jù)表明Nivolumab具有與ipilimumab相似的臨床療效，但其毒性更小。在早期的輔助治療中(可能結(jié)合具有抗原特異性的疫苗)，有限的不良反應(yīng)對免疫治療的開展十分關(guān)鍵。

在病程早期對最小腫瘤負(fù)荷啟動持續(xù)的、動態(tài)變化的免疫應(yīng)答可以實(shí)現(xiàn)治療停止后長期的持續(xù)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，這或許是對轉(zhuǎn)移性癌中出現(xiàn)的持續(xù)應(yīng)答比例的放大。如果將來的臨床試驗(yàn)證實(shí)了近幾年的發(fā)現(xiàn)，免疫療法或許不僅可提升治療期望，而且還能抬高關(guān)鍵的Kaplan-Meier生存曲線數(shù)值。

研究結(jié)果點(diǎn)燃希望

在研究中，2008年至2012年間招募的107名晚期黑色素瘤患者在門診接受了Nivolumab的靜脈注射，治療周期為8周。治療共持續(xù)了96周(12個周期)，直到患者出現(xiàn)確證的完整免疫反應(yīng)，或者出現(xiàn)嚴(yán)重毒物反應(yīng)、病程出現(xiàn)惡化或退出試驗(yàn)。

近62%的患者早期接受過2-5種針對黑色素瘤的全身治療，78%的患者有器官轉(zhuǎn)移病變，36%的患者血液乳酸脫氫酶水平升高，表明其預(yù)后不良。研究者報告患者一年生存率為62%，兩年生存率為43%。

在33例出現(xiàn)腫瘤實(shí)質(zhì)性增長(31%)的患者中，持續(xù)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的時間中值估計(jì)為兩年。另有7%(7/107例)的患者在兩年或更長時間內(nèi)病情無變化。另有17例患者因除了病程惡化外其他原因而停止治療，在這些停止治療的患者中，71%(12例)的患者的免疫應(yīng)答在治療終止后持續(xù)存在16~56周。

在ASCO最初報道(治療時間的中值為22周;范圍：2—122周)之后，更長期的觀察發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)保持穩(wěn)定。其中常見的為疲勞、皮疹和腹瀉，多發(fā)生在治療后頭6個月。長時間暴露于Nivolumab并不會產(chǎn)生累積的負(fù)面效應(yīng)。

和其他藥物相比

Nivolumab具有優(yōu)越性

Dr. Topalian說，與目前治療晚期黑色素瘤患者的免疫治療和非免疫治療藥物的試驗(yàn)結(jié)果相比， 62%的一年總生存率、43%的兩總年生存率，以及16.8個月的總體生存時間中值，顯示了Nivolumab 療法的優(yōu)越性。例如，2011年美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)的與Nivolumab相似的藥物Ipilimumab，治療了一個相似的晚期黑色素瘤患者群體后，總體生存時間為10.1個月。

在很多已經(jīng)有確切變異的癌癥治療中，BRAF和MEK是很有效的備選藥物，但是這些藥物的治療局限于變異呈陽性的黑色素瘤患者。

Dr. Topalian 說道：“這些藥物非常有效，但是它們在治療效果的耐久性上常常很局限，所以，盡管超過50%的患者對黑色素瘤激酶抑制劑有反應(yīng)，但這些反應(yīng)平均持續(xù)7或8個月，然后腫瘤復(fù)發(fā)。由于黑色素瘤的遺傳復(fù)雜性，它所具有的很多旁路分子途徑可以克服一條阻滯的信號通路。”例如在BRAF抑制劑的研究中，總體生存時間大約為16個月，這可以與Nivolumab報道的結(jié)果相媲美。但是重大的差距在于效應(yīng)持續(xù)時間相對比較短，只有7個月。

她補(bǔ)充道，每一個患者都可以得到Nivolumab，并且在這個研究中，患者不管是否有變異狀態(tài)都被錄入了。

Nivolumab是加強(qiáng)型疫苗?

Nivolumab為何有如此長的反應(yīng)時間的原因尚未明了， Topalian給出了以下這個解釋?！斑@個治療是針對免疫系統(tǒng)的，它與靶向黑色素瘤和一般腫瘤細(xì)胞分子信號通路的激酶抑制劑作用機(jī)制完全不同。Nivolumab能夠增強(qiáng)對腫瘤的免疫應(yīng)答，并且能夠增強(qiáng)針對具有很多不同變異的腫瘤細(xì)胞的免疫力，而且不局限于只有一種變異的人群。它們是具有廣泛基礎(chǔ)的治療方法。免疫系統(tǒng)具有記憶能力和適應(yīng)能力，所以理論上它能夠適應(yīng)并且不斷進(jìn)化以與腫瘤的演變保持同步。

“在這個研究中，即使治療停止了，反應(yīng)仍在持續(xù)著。患者能夠得到治療的最長時間是連續(xù)的兩年，之后所有人都不得不停止治療然后在診所里被觀察。即使沒有任何進(jìn)一步的治療，大多數(shù)患者依然在很長一段時間內(nèi)維持著反應(yīng)。事實(shí)上，一位患者的腫瘤在藥物停止后持續(xù)縮小”。

這些結(jié)果表明，Nivolumab可能作為一種加強(qiáng)型疫苗而被使用，它能讓患者的免疫系統(tǒng)得到增強(qiáng)。“我們還不知道阻滯PD-1和PDL-1藥物的最佳給藥途徑，并且我們也許應(yīng)該構(gòu)建某種加強(qiáng)方案，只是我們還不知道如何做到。然而在一位黑色素瘤患者中，她在一段時間內(nèi)表現(xiàn)得很好，但在停藥大約一年半以后，她的腫瘤再次惡化了，所以我們用Nivolumab治療她，最后她又重新起反應(yīng)了。這又產(chǎn)生了關(guān)于構(gòu)建方案和最佳給藥途徑的問題，所以我們還有很多工作要做”。

(編譯 賴思可 張敬 審校 盧鈾)