西班牙研究者M(jìn)ontagut等報(bào)告，對(duì)表皮生長因子受體(EGFR)靶向藥物獲得性耐藥的未經(jīng)選擇轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者，雙抗藥物Sym004治療未帶來總生存獲益，未來需在腫瘤游離DNA檢測篩選的亞組患者中驗(yàn)證Sym004的療效。(JAMA Oncol. 2018年2月8日在線版 doi:10.1001/jamaoncol.2017.5245)

Sym004是兩種不相重疊的靶向EGFR單抗的混合物，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中顯示對(duì)難治性mCRC的有效性。mCRC的抗EGFR治療的獲得性耐藥多是由于RAS和EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變所致，有些抗EGFR難治性mCRC接受Sym004治療可能有效。Sym004因其獨(dú)特作用機(jī)制，可快速調(diào)節(jié)EGFR內(nèi)化，隨后通過EGFR交聯(lián)作用降解，克服EGFR單抗的獲得性耐藥。

該多中心Ⅱ期隨機(jī)臨床研究比較了兩種方案Sym004治療的療效，循環(huán)腫瘤DNA分析標(biāo)志物表達(dá)及追蹤治療期間的克隆動(dòng)態(tài)，入組患者為KRAS基因2號(hào)外顯子野生型、標(biāo)準(zhǔn)化療難治及對(duì)抗EGFR單抗獲得性耐藥的mCRC患者?；颊?:1:1比例隨機(jī)分入Sym004 12 mg/kg/w(A組)、Sym004 9 mg/kg 負(fù)荷劑量繼以6 mg/kg/w(B組)或研究者選擇的治療方案(C組)。主要研究終點(diǎn)為總生存，次要終點(diǎn)包括預(yù)設(shè)探索性分子標(biāo)志物分析。

結(jié)果顯示，共254例患者入組(中位年齡63歲，63%為男性)，A組、B組和C組意向治療人群中位總生存分別為7.9個(gè)月、10.3個(gè)月和9.6個(gè)月(A組 vs. C組，HR=1.31, 95%CI 0.92~1.87;B組 vs. C組，HR=0.97, 95%CI 0.68~1.40)。循環(huán)腫瘤DNA分析顯示，接受抗EGFR治療后患者體內(nèi)基因組學(xué)異質(zhì)性顯著。Sym004可有效地靶向EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變的腫瘤細(xì)胞，接受Sym004治療的患者有EGFR胞外結(jié)構(gòu)域游離腫瘤DNA的降低，然而這些并未轉(zhuǎn)化為治療獲益，可能是同時(shí)出現(xiàn)的耐機(jī)制所致。游離腫瘤DNA檢測部分患者(RAS/BRAF/EGFR胞外結(jié)構(gòu)域突變陰性患者)與Sym004治療患者總生存改善相關(guān)，B組和C組總生存分別為12.8個(gè)月和7.3個(gè)月。