新的口服抗血管生成抑制劑Nintedanib有望面市，目前該藥已在歐盟獲批，申請已提交美國FDA。這些審批是基于名為LUME-Lung-1的臨床研究結(jié)果(Lancet Oncology. 2014;15:143-155)

該研究在會上進(jìn)行了壁報(bào)展示及討論(摘要號97PD)，研究入組1314例經(jīng)治ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌患者，患者此前接受過多西他賽作為二線治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合Nintedanib可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期(3.4個月 vs. 2.7個月，HR=0.79，P=0.0019)，總生存改善未達(dá)顯著性(10.1個月 vs. 9.1個月，P=0.27)。

不過在兩個患者亞組中，生存差異有顯著性。腺癌患者亞組中生存差異顯著(12.6個月 vs. 10.3個月，HR=0.83，P=0.0359)，在腺癌且腫瘤生長較快患者中亦是如此(10.9個月 vs. 7.9個月，HR=0.75，P=0.0073)。研究者認(rèn)為，腺癌可作為篩選這一治療獲益優(yōu)勢人群的指標(biāo)。目前為止，還沒有可為二線化療失敗患者帶來生存改善的靶向藥物。歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)證中，Nintedanib是用于腺癌患者的。

但有的學(xué)者并不為這些研究數(shù)據(jù)所動，美國Dana Farber癌癥中心Pasi Janne教授指出，該研究中無進(jìn)展生存的改善僅為0.7個月，也就是3周，這一改善可能在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是有意義的，但并無臨床意義。且在意向治療人群中，總生存的改善并無顯著性，只在患者亞組中差異有顯著性。他懷疑Nintedanib有可能不會獲批，此前也有口服抗血管生成抑制劑在肺癌中被探討，但都失敗了，包括凡德他尼、舒尼替尼和索拉非尼等。因?yàn)榕R床研究中兩組均接受化療，因此除非試驗(yàn)性藥物獲益非常顯著，不然很難看到明顯改善。沒有生物標(biāo)志物的情況下，探索口服血管生成抑制劑聯(lián)合化療的療效并不科學(xué)?？寡苌裳芯款I(lǐng)域亟需生物標(biāo)志物已喊了有幾年了，但一直沒找到合適的，沒有標(biāo)志物的情況下探索這一治療策略是否值得有待商榷。

耶魯癌癥中心Roy Herbst教授也同意這一觀點(diǎn)，他指出有了生物標(biāo)志物，開展臨床研究和臨床上用這類藥物才更有信心。Nintedanib的這些研究數(shù)據(jù)與當(dāng)年凡德他尼的十分類似，而凡德他尼的研究當(dāng)年就是Herbst教授主導(dǎo)的，雖然當(dāng)時致力于探尋有意義的轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)，但最終凡德他尼的研究數(shù)據(jù)未提交審批。目前Nintedanib的無進(jìn)展生存改善雖然很輕微，也達(dá)到了研究終點(diǎn)，雖然是在預(yù)設(shè)的亞組患者中。這也提示如果有了生物標(biāo)志物，能將藥物有效率進(jìn)一步提高，將HR降到7以下就更好了。在當(dāng)前的患者個體化治療時代，生物標(biāo)志物對篩選獲益優(yōu)勢人群，減少對無效患者的不良反應(yīng)影響，是非常關(guān)鍵的。

研究者報(bào)告，Nintedanib的不良反應(yīng)是可控制的，常見不良反應(yīng)包括腹瀉、一過性的肝酶升高。出血事件的發(fā)生率較低，未出現(xiàn)嚴(yán)重的肺出血，高血壓發(fā)生率也較低。貌似Nintedanib的不良反應(yīng)要低于貝伐珠單抗，而貝伐珠單抗是目前唯一獲批用于肺癌一線治療的抗血管生成抑制劑藥物。研究者認(rèn)為Nintedanib治療的出血隱憂較小，尤其是鱗癌患者，貝伐珠單抗禁用于鱗癌患者，因?yàn)橛休^高的出血風(fēng)險。

Nintedanib的第二項(xiàng)臨床研究(名為LUME-Lung 2)近期因中期分析結(jié)果(研究者回顧分析)顯示無效而提前終止，Nintedanib聯(lián)合培美曲塞組和培美曲塞單藥組之間無顯著研究終點(diǎn)差異。不過后續(xù)的獨(dú)立評審委員會分析顯示，中位無進(jìn)展生存Nintedanib組還是有顯著優(yōu)勢(4.4個月 vs. 3.6個月，P=0.0435)。LUME-Lung 2研究結(jié)果在去年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上進(jìn)行了壁報(bào)報(bào)告。

(編譯 程強(qiáng))