美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Teo等報(bào)告，DNA損傷修復(fù)基因(DDR)突變與轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者抗PD-1/PD-L1治療的療效獨(dú)立相關(guān)。這些結(jié)果值得進(jìn)一步驗(yàn)證，包括在前瞻性研究中進(jìn)行驗(yàn)證，并探討DDR突變與免疫治療其他標(biāo)志物的關(guān)系。(J ClinOncol. 2018年2月28日在線版doi: 10.1200/JCO.2017.75.7740)

DDR基因突變與突變負(fù)荷增加、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增加、鉑類化療療效提高和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者臨床轉(zhuǎn)歸改善相關(guān)。研究者探討了DDR突變與PD-1/PD-L1抑制劑治療療效的關(guān)系，納入接受Atezolizumab或Nivolumab治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者人口學(xué)、治療反應(yīng)和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)?；颊呓邮苊庖咧委熐暗哪[瘤樣本進(jìn)行了靶向外顯子測(cè)序，包含34個(gè)DDR相關(guān)基因，造成功能缺失的改變定義為有害突變，如缺失、無(wú)義突變、移碼突變、剪接。分析DDR基因改變與客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存和總生存的關(guān)系。研究最終納入60例參與PD-1/PD-L1抗體治療的前瞻性臨床試驗(yàn)的尿路上皮癌患者。

結(jié)果顯示，28例(47%)患者中共發(fā)現(xiàn)77種DDR基因突變，15例(25%)患者中發(fā)現(xiàn)27種已知或可能有害的DDR突變。任何DDR突變與較高的緩解率相關(guān)(67.9% vs. 18.8%，P<0.001)。有害DDR突變患者比非有害DDR改變和DDR基因野生型患者有更高的緩解率(80% vs. 54% vs. 19%，P<0.001)。多變量分析顯示，DDR突變狀態(tài)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。DDR突變與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)，有害DDR突變患者、DDR突變意義未知患者、DDR野生型患者中位PFS分別為未達(dá)到、15.7個(gè)月和2.9個(gè)月，中位OS分別為未達(dá)到、23.0個(gè)月和9.3個(gè)月。

研究解讀

PD-1/PD-L1抑制劑不斷獲批用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，盡管有效患者可獲得持久療效，但整體有效率相對(duì)較低，僅為15%~24%，亟需可預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的生物標(biāo)志物。PD-L1對(duì)免疫治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌療效預(yù)測(cè)價(jià)值有限，而腫瘤相關(guān)(分子亞型、突變負(fù)荷)和患者相關(guān)(腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞克隆受體)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物還在探索中。Atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效與腫瘤突變負(fù)荷呈正相關(guān)，但相關(guān)性有限。

尿路上皮癌多伴有復(fù)雜基因改變，如體細(xì)胞基因水平DDR突變，DDR基因突變導(dǎo)致腫瘤突變負(fù)荷增加、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞增加、對(duì)含鉑方案化療療效提高、晚期尿路上皮癌患者生存延長(zhǎng)。

研究者于是假設(shè)DDR基因突變與轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌免疫治療獲益相關(guān)，結(jié)果驗(yàn)證了二者存在顯著相關(guān)性。尿路上皮癌DDR突變常見(jiàn)，本研究中DDR突變和有害突變發(fā)生率分別為46.7%和25%，有害DDR突變與免疫治療療效相關(guān)性更密切。該研究是在MMR基礎(chǔ)上，首次報(bào)告DDR與免疫檢查點(diǎn)療效關(guān)系的研究。

DDR突變通過(guò)NGS檢測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)，且為分類變量，克服了突變負(fù)荷連續(xù)變量難以界定閾值的局限。該研究為回顧性分析前瞻性數(shù)據(jù)，納入患者免疫治療有效率偏高，MSK-IMPACT法不能全部檢測(cè)已知DDR基因，此外很多錯(cuò)義突變不影響蛋白功能，可能造成DDR突變狀態(tài)與療效間關(guān)系的偏倚，DDR突變狀態(tài)不同導(dǎo)致功能改變存在異質(zhì)性，需要個(gè)體化分析。

(編譯 丁慧榮 馮如)