近年來，晚期NSCLC治療取得重大進展，治療模式不斷變革?！禞AMA Oncology》雜志特邀耶魯癌癥中心的Roy S. Herbst教授等撰文，對近年來晚期NSCLC新進展進行了總結(jié)，并對2018晚期NSCLC管理新模式進行了闡述。(JAMA Oncol. 2018年3月1日在線版. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5190)

對于新診斷晚期NSCLC，首先應(yīng)明確患者的組織學(xué)類型：非鱗癌或鱗癌。對于非鱗癌NSCLC患者，靶向治療是重要的治療手段，相應(yīng)基因檢測首當(dāng)其沖。目前推薦必須進行檢測的基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET和BRAF。很多癌癥中心已采用更廣泛的基因檢測，可發(fā)現(xiàn)相對罕見但潛在可靶向的基因變異，預(yù)計很快會成為臨床常規(guī)。

靶向治療

EGFR突變多見于腺癌，非吸煙女性，約占所有NSCLC的15%(來自西方人群的統(tǒng)計數(shù)據(jù))。目前，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼已獲批用于EGFR突變患者的一線治療，在與標(biāo)準(zhǔn)化療頭對頭比較的Ⅲ期臨床研究中，EGFR TKI顯著延長患者的PFS。然而，多數(shù)患者在治療9~11個月后發(fā)生耐藥，最常見的耐藥機制為EGFR20外顯子T790M突變，約占耐藥患者的一半。

對于這些患者，二線使用奧希替尼可顯著延長PFS，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。近期，Ⅲ期FLAURA研究結(jié)果顯示，在合并EGFR常見突變的患者中，奧希替尼對比厄洛替尼或吉非替尼用于一線治療，可顯著延長PFS，目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟。提示可考慮使用奧希替尼一線治療EGFR突變患者，尤其是合并CNS轉(zhuǎn)移患者。

ALK重排在肺腺癌患者中的發(fā)生率約為5%，多見于年輕、輕度吸煙或非吸煙患者?？诉蛱婺崾堑谝粋€獲批用于ALK陽性患者的靶向藥物。對于ALK陽性患者的一線治療，雖然克唑替尼仍是推薦的一線用藥，但近期公布的J-ALEX研究顯示，Alectinib對于克唑替尼用于既往未接受過ALK抑制劑治療的晚期NSCLC患者，可顯著改善PFS，且Alectinib顯示出更好的CNS通透性。對于一線接受克唑替尼治療后耐藥的患者，可選用Brigatinib或Aletinib用于二線治療，這兩種藥物相比于另一獲批的二線用藥(Ceritinib)，可更好地穿透血腦屏障。

雖然目前靶向治療發(fā)展迅速，且研究結(jié)果令人興奮，但多數(shù)患者最終會出現(xiàn)耐藥。此外，目前非鱗癌患者中最常見的KRAS突變?nèi)匀狈τ行У陌邢蛩幬?。其他的一些少見突變，如ROS1、MET、RET和ERBB2/HER2和NTRK融合，這些驅(qū)動基因較罕見，但臨床常規(guī)檢測非常有必要，因為已有高效的靶向治療藥物。

對于驅(qū)動基因陰性的非鱗NSCLC、靶向治療進展的驅(qū)動基因陽性患者以及鱗癌患者，治療選擇包括免疫檢查點抑制劑和含鉑雙藥化療。鱗癌患者中雖然也發(fā)現(xiàn)一些驅(qū)動基因，如FGFR1、PDGFR和PIK3CA，但FDA沒有批準(zhǔn)相應(yīng)的靶向治療藥物，攜帶這些驅(qū)動基因的患者，治療模式與野生型人群相同。

免疫治療

推薦所有晚期肺癌患者，在基線時常規(guī)進行PD-L1表達檢測。目前，已有多項研究顯示，腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞高表達PD-L1(IHC法檢測)預(yù)示免疫檢查點抑制劑治療的療效更好。此外，Pembrolizumab僅獲批用于PD-L1表達≥50%且EGFR/ALK陰性患者的一線治療。

目前，在耶魯癌癥中心，所有患者常規(guī)進行PD-L1檢測。但對于EGFR突變或ALK重排的NSCLC，不推薦一線接受免疫檢查點抑制劑治療，因為這類患者的獲益有限。對于PD-L1表達<50%的患者，一線治療應(yīng)該選用含鉑雙藥化療。

對于非鱗癌患者，更傾向于選用培美曲塞鉑類方案，雖然其療效與紫杉醇或吉西他濱相當(dāng)，但患者的耐受性更好。研究顯示，在非鱗癌患者中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗可一定程度上改善特定人群的OS，但對于年齡>75歲的患者，通常避免使用貝伐珠單抗，一方面因為患者沒有獲益，此外，毒副作用明顯。鱗癌患者，通常選擇鉑類聯(lián)合紫杉醇或吉西他濱，但合并外周神經(jīng)病變的患者，應(yīng)該避免選用紫杉類。

一線治療進展后的患者，免疫檢查點抑制劑單藥治療仍是非常合適的二線治療用藥，療效優(yōu)于二線化療。目前，PD-1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1抑制劑Atezolizumab對比多西他賽用于鱗癌和腺癌患者二線治療均顯示出生存獲益。在耶魯癌癥中心，三種藥物均使用，免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生率三種藥物無顯著差異?？傮w而言，免疫檢查點抑制劑用于不加選擇的NSCLC患者，ORR約為20%。目前，一些研究正在探索聯(lián)合用藥物，如免疫檢查點抑制劑聯(lián)用或與化療聯(lián)用以期提高療效。

Ⅱ期KEYNOTE-021研究顯示，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療可改善ORR。該研究中，123例初治的ⅢB/Ⅳ期非鱗NSCLC患者隨機分配接受卡鉑培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab治療。主要研究終點為ORR，化療聯(lián)合Pembrolizumab組對比單純化療，顯著提高ORR(55% vs 29%，P=0.002)。目前，中位隨訪時間僅為10.9個月，兩個治療組未觀察到OS差異。對于PD-L1表達<1%的患者，Pembrolizumab聯(lián)合化療的ORR可達到57%，提示免疫檢查點抑制劑+化療可以彌補PD-L1低表達導(dǎo)致的療效受限。盡管這一研究只是一個小樣本開放研究，但對于PD-L1表達<50%的非鱗NSCLC患者，可考慮一線接受Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞卡鉑治療。目前，這一聯(lián)合方案已獲美國FDA批準(zhǔn)。

其他推薦

另外值得一提的是，從患者診斷為晚期NSCLC伊始到任何一次疾病進展，均應(yīng)考慮參加臨床試驗。同時強烈推薦從患者診斷開始，就應(yīng)有姑息治療團隊的參與，這將有助于改善患者的轉(zhuǎn)歸和總生存，有助于在合適的時機轉(zhuǎn)為接受支持治療。

過去20年，晚期NSCLC的治療取得非常大的進展。展望未來，隨著對NSCLC生物學(xué)行為的進一步了解，我們有望更好地應(yīng)用多學(xué)科治療手段來攻克肺癌這一頑疾。

(編譯 王娜 郝俊麗 審校 趙明芳)