意大利研究者Rimassa等報告的Tivantinib二線治療晚期肝細(xì)胞癌Ⅲ期研究顯示，對于經(jīng)索拉非尼治療的MET高表達(dá)晚期肝細(xì)胞癌患者，Tivantinib相比安慰劑并未帶來顯著總生存獲益。(Lancet Oncol. 2018年4月3日在線版)

雖然該項名為METIV-HCC的臨床試驗結(jié)果為陰性，但該研究顯示了在晚期肝細(xì)胞癌患者中進(jìn)行生物標(biāo)志物的研究的可行性。仍需另外的隨機(jī)研究確定MET抑制劑是否可成為晚期肝細(xì)胞癌患者的潛在治療方案。

此前的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究顯示，在經(jīng)索拉非尼治療的MET高表達(dá)的肝細(xì)胞癌患者中，Tivantinib是一種選擇性的、口服MET抑制劑，與安慰劑相比，可改善總生存和無進(jìn)展生存。

該項Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究在澳大利亞、美洲、歐洲和新西蘭的90個中心進(jìn)行。入組患者標(biāo)準(zhǔn)為：≥18歲，有不可切除的、組織學(xué)證實的肝細(xì)胞癌、ECOG PS評分為0~1分，MET高表達(dá)(≥50%的腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度評分≥2)，Child-Pugh A級肝硬化，接受包含索拉非尼的系統(tǒng)治療后放射學(xué)證實的疾病進(jìn)展。

患者按2︰1比例隨機(jī)分組分別接受口服Tivantinib(120 mg，bid)或安慰劑;根據(jù)血管浸潤、肝外轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白濃度(≤200 ng/mL或>200 ng/mL)分層。主要研究終點為意向治療人群的總生存。研究在網(wǎng)站注冊，編號為NCT01755767。

2012年12月27日至2015年12月10日，340例患者隨機(jī)分組，Tivantinib組226例，安慰劑組114例。中位隨訪18.1個月，Tivantinib組和安慰劑組的中位總生存分別為8.4個月和9.1個月(HR=0.97，95% 0.75~1.25，P=0.81)。

兩組的≥3級治療不良事件發(fā)生率分別為56%和55%，Tivantinib組最常見的不良事件為腹水(7%)、貧血(5%)、腹痛(4%)和中性粒細(xì)胞減少(4%)。

研究解讀

Ⅱ期臨床研究的獲益未在Ⅲ期臨床研究中成功復(fù)制，原因可能Ⅱ期研究樣本量較小，存在選擇偏倚，劑量從Ⅱ期研究中的360 mg改為后來的240 mg，為減少≥3級中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)的發(fā)生，Ⅲ期研究中使用的是與240 mg膠囊等效的120 mg片劑，這是否導(dǎo)致藥物吸收或消除過程的差異。Ⅲ期研究中安慰劑組生存期9.1個月，遠(yuǎn)高于Ⅱ期研究，可能因為檢測MET表達(dá)的實驗室不同，導(dǎo)致選擇的不全是MET高表達(dá)患者。Ⅱ期研究和Ⅲ期研究中索拉非尼治療前后MET高表達(dá)患者比例不同，Ⅲ期研究中可能入組全身狀況較好的可接受活檢患者，排除了疾病進(jìn)展迅速的患者。

研究結(jié)果陰性的原因不甚清楚，可能MET表達(dá)并非索拉非尼耐藥機(jī)制，或者不是晚期HCC真正驅(qū)動基因，Tivantinib的微管抑制作用可能是導(dǎo)致對HCC生長抑制的主要機(jī)制，而不是MET抑制作用?；蛘逿ivantinib不是有效的MET抑制劑，或MET抑制劑發(fā)揮作用需要VEGF抑制持續(xù)。Tivantinib聯(lián)合索拉非尼Ⅰ期研究顯示聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性，抗MET和VEGF的多把點TKI卡唑替尼在非選擇既往接受過索拉非尼HCC患者超二線治療中顯示生存獲益，支持MET和VEGF抑制在晚期HCC的相關(guān)性。

(編譯 林海 孫菲菲)