美國(guó)紐約大學(xué)Pushalkar等報(bào)告，胰腺癌患者的胰腺細(xì)菌數(shù)量增加超過(guò)1000倍以上，這些在胰腺中占主導(dǎo)地位的細(xì)菌可阻止免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。(Cancer Discovery. 2018; 8: 403-416. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1134.)

研究發(fā)現(xiàn)，使用抗生素清除腸道及胰腺中的細(xì)菌可減緩小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，并對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行重組使其再次“注意”腫瘤細(xì)胞?？诜股乜墒姑庖邫z查點(diǎn)抑制劑的療效增加約三倍，從而引起免疫系統(tǒng)發(fā)生強(qiáng)烈的抗腫瘤轉(zhuǎn)變。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺導(dǎo)管腺癌患者體內(nèi)，致病性腸道細(xì)菌通過(guò)胰腺導(dǎo)管遷移至胰腺。這些微生物群體一旦進(jìn)入胰腺，就會(huì)釋放出能夠關(guān)閉免疫系統(tǒng)的細(xì)胞組分，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

研究顯示，即便有相同的突變基因，一部分患者胰腺內(nèi)的細(xì)菌可改變腫瘤細(xì)胞周?chē)拿庖攮h(huán)境，使其較其他患者生長(zhǎng)更快。研究者在尋找可能關(guān)閉針對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)的細(xì)菌，為基于細(xì)菌的新的診斷性檢查、抗生素與免疫療法聯(lián)合治療、為高危患者提供益生菌以預(yù)防腫瘤等研究提供支持。

研究者推斷，與正常人群相比，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞異常生長(zhǎng)的基因改變也可通過(guò)促進(jìn)不同種類(lèi)的細(xì)菌生長(zhǎng)改變免疫應(yīng)答。另外，飲食、其他疾病或藥物的環(huán)境因素也可能導(dǎo)致腸道菌群的改變，從而影響胰腺的微生物環(huán)境。

無(wú)論哪種原因，最新研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌中存在更為豐富的細(xì)菌，包括變形菌、放線菌、梭桿菌等。這些細(xì)菌可釋放細(xì)胞膜組分(例如脂多糖)以及蛋白質(zhì)(例如鞭毛蛋白)，從而使巨噬細(xì)胞進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)表明，使用抗生素清除細(xì)菌可恢復(fù)免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，減慢胰腺腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)使實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的數(shù)量(腫瘤負(fù)荷)減少50%。

研究者發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中的“壞”細(xì)菌可觸發(fā)免疫細(xì)胞“檢查點(diǎn)”，這些“檢查點(diǎn)”即為免疫細(xì)胞上的傳感器，當(dāng)其接收到相應(yīng)的信號(hào)時(shí)就會(huì)將免疫系統(tǒng)關(guān)閉。在正常情況下，這些“檢查點(diǎn)”可防止免疫系統(tǒng)攻擊自體細(xì)胞，;而腫瘤細(xì)胞可劫持“檢查點(diǎn)”，關(guān)閉免疫應(yīng)答、摧毀免疫系統(tǒng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是通過(guò)關(guān)閉檢查點(diǎn)蛋白使免疫系統(tǒng)再次識(shí)別腫瘤從而發(fā)揮作用。

研究者表示，在小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌模型中添加抗生素，可增加具有攻擊腫瘤細(xì)胞能力的T細(xì)胞數(shù)量，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。該研究證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)法保護(hù)小鼠，這與在胰腺癌患者中的發(fā)現(xiàn)相似?？赡苁且?yàn)槟[瘤處于免疫抑制的環(huán)境中，幾乎沒(méi)有免疫細(xì)胞被激活。

研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃開(kāi)始入組胰腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，探討應(yīng)用抗生素(環(huán)丙沙星和甲硝唑)能否提高胰腺導(dǎo)管腺癌患者體內(nèi)的抗PD-1抗體治療的療效。

(編譯 翁星月 審校 鄭樹(shù))