邵志敏教授團隊繪制國人乳腺癌基因突變圖譜
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、胡欣副教授領銜的研究團隊歷時5年,首次繪制出PI3K/AKT通路在中國乳腺癌人群中的基因突變譜,并對該通路基因的功能性突變進行了系統(tǒng)解讀和鑒定,該研究工作對乳腺癌實現(xiàn)“精準診療”具有重要意義,研究成果在《自然·通訊》雜志發(fā)表。
研究者旨在區(qū)分PI3K/AKT信號通路上活躍的基因突變,區(qū)分出哪些突變會導致乳腺細胞的癌變乃至耐藥。該研究對于實現(xiàn)乳腺癌中基因突變數(shù)據(jù)的“精準解讀”,進而為后續(xù)開展藥物研發(fā)、臨床試驗提供更多數(shù)據(jù)和證據(jù)支持,對未來進一步實施乳腺癌“精準治療”具有重要的臨床轉化應用價值。
研究基于在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院接受乳腺癌手術的樣本,針對PI3K/AKT信號通路上的PIK3CA,PIK3R1,PTEN, AKT等7個基因突變進行基因外顯子組測序。經測序后發(fā)現(xiàn),突變頻率最高的是PIK3CA,占比達44%,PIK3R1基因的突變頻率為17%,這兩個基因同時存在突變的情況占到了9%。
研究團隊對比美國腫瘤和癌癥基因圖譜(TCGA)以及腫瘤體細胞突變目錄數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn),中國乳腺癌患者中PIK3CA突變頻率與西方數(shù)據(jù)庫相當,而PIK3R1基因突變頻率明顯高于西方人群。研究團隊首次繪制出中國乳腺癌人群該通路的基因突變譜,不僅展現(xiàn)了中國乳腺癌患者的基因突變特征,還首次公布了一批中國患者特有的新發(fā)現(xiàn)突變。
研究者說
邵志敏教授表示,為了進一步弄清楚PIK3CA和PIK3R1基因中哪些位置上的突變將導致乳腺細胞癌變和耐藥情況產生,研究團隊自主研發(fā)了一套名為ReMB功能性突變篩選系統(tǒng),并針對兩個基因的大部分突變點位進行系統(tǒng)化的功能性研究和鑒定。
研究發(fā)現(xiàn),PIK3CA基因中的第39、1049、345、1043、1047等點位發(fā)生的突變和PIK3R1基因中的第160、329、560等點位發(fā)生的突變,將導致乳腺細胞的惡性轉化以及化療藥物表柔比星和通路抑制劑BKM120的耐藥。通過這項研究,我們能夠成功地預測導致乳腺腫瘤細胞快速增殖和耐藥的‘壞分子’”。這是一項重要的轉化性研究,它對于未來實施乳腺癌的精準治療以及新型藥物研發(fā)的意義不言而喻。
該研究首次找到了參與調控腫瘤惡性轉化和耐藥的PI3K/AKT通路中,哪些基因、哪些突變位點會直接導致患者預后變差的關鍵因素。該通路的深入研究將為臨床用藥及未來針對這些靶點的藥物研發(fā)提供重要的理據(jù)支持,同時也為未來推動乳腺癌的“精準診療”的全面實施奠定了扎實的基礎。
邵志敏教授非??春么祟惥哂袠O強臨床轉化應用價值的研究。他強調:“好的研究一定是能有效被轉化的,研究的最終目的是要能夠指導臨床,突破現(xiàn)有診療過程中的‘瓶頸’和難點,有效地給患者帶去生存獲益?!?/p>
(編譯 孫菲菲)
