腫瘤免疫療法大咖、CAR-T療法先驅(qū)、第一款CAR-T療法Kymriah之父Carl June教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表重磅研究，稱發(fā)現(xiàn)了可改變傳統(tǒng)CAR-T療法的基因突變，抑制TET2基因表達(dá)，能顯著增加CAR-T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤能力，讓原本治療無望的白血病患者得到臨床治愈。

1例獲得完全緩解的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞竟有94%都是來自同一祖先，意味著CAR-T療法所需的最低劑量，或許只是一個(gè)細(xì)胞而已。

CAR-T療法為突破性抗腫瘤免疫療法，通過分離出體內(nèi)免疫T細(xì)胞，體外進(jìn)行基因改造，插入識(shí)別腫瘤細(xì)胞抗原的受體，回輸患者體內(nèi)。2017年，第一款和第二款CAR-T療法相繼獲美國FDA批準(zhǔn)上市，人類抗癌史翻開新篇章，2017年被稱為CAR-T年。CAR-T療法最令人擔(dān)憂的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，為盡量將CRS控制在可控范圍內(nèi)，一般分三次給患者注射經(jīng)過修飾的T細(xì)胞，劑量依次遞增。

在用Kymriah治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)過程中，1例患者引起June教授注意?；颊呓邮芰藘纱沃委熀螅∏橐琅f未得到有效緩解，直到治療后第50天，才出現(xiàn)了CRS，提示CAR-T療法終于有了效果。最后一個(gè)療法結(jié)束后，該患者很快獲得完全緩解，隨訪4.2年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，5年無癌生存，得到臨床治愈。一般治療開始后，患者要么迅速起效，要么完全無反應(yīng)，為何該患者過了50多天才突然起效?

研究者對(duì)該患者體內(nèi)T細(xì)胞進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在該患者體內(nèi)，94%的CAR-T細(xì)胞都來自于同一祖先，也就是說，在該患者治療過程中，一個(gè)CAR-T細(xì)胞就達(dá)到了理想的治愈效果。

進(jìn)一步基因分析發(fā)現(xiàn)，原來是偶然在用慢病毒轉(zhuǎn)染進(jìn)行基因改造過程中，CAR序列被無意插入到一個(gè)名為TET2的等位基因里，導(dǎo)致該基因功能障礙。TET2基因結(jié)構(gòu)被破壞導(dǎo)致失活后，CAR-T細(xì)胞開始快速繁殖，把患者體內(nèi)的白血病消滅干凈。

TET2是血細(xì)胞形成過程中的關(guān)鍵調(diào)控基因，正常情況下，TET2控制血細(xì)胞生成，避免其過度增殖，TET2突變與許多血液系統(tǒng)腫瘤有關(guān)，其失活可能會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的加速增殖。

為驗(yàn)證TET2基因是CAR-T療法起效的關(guān)鍵，研究者用shRNA對(duì)其表達(dá)進(jìn)行了抑制。果然，TET2基因的表達(dá)水平下調(diào)后，CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)顯著擴(kuò)增。提示TET2失活可能有助于產(chǎn)生強(qiáng)力的CAR-T細(xì)胞。這些CAR-T細(xì)胞不僅能快速起效，還能長久生存。

研究者樂觀地估計(jì)，或許單個(gè)CAR-T細(xì)胞，就足以有效控制晚期白血病患者的病情。不過這只是單個(gè)病例，且TET2是個(gè)抑癌基因，還需要長時(shí)間觀察。若這種治療效果能在其他臨床試驗(yàn)中復(fù)制，或可為CAR-T療法帶來很大改觀。若真的只需一個(gè)細(xì)胞就起效，制備時(shí)間將大大縮短，藥價(jià)也將不再是天文數(shù)字。

(編譯 張亦凡)