瑞典洛桑大學醫(yī)學院Cristina等報告，結(jié)直腸癌患者在非血液學不良事件和可客觀評估的血液學不良事件方面，女性的發(fā)生率顯著高于男性。(JAMA Oncol. 2018年5月24日在線版 doi:10.1001/jamaoncol.2018.1080)

性別是導致藥物劑量-效應關系在不同患者間存在廣泛變異的一個重要因素。它同時影響藥代動力學和藥效學。然而，在有關結(jié)直腸癌的臨床研究中，性別與化療相關毒性反應的關系仍不清楚。為了闡述性別在化療相關毒性反應的發(fā)生率與嚴重程度當中所起的作用，研究者對已報道的PETACC-3研究(一項采用氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣組或FOLFIRI輔助治療Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌的研究)中的數(shù)據(jù)進行了再次分析。

按照加拿大國立癌癥研究所毒性分級標準，研究者對治療相關緊急不良事件(定義為在治療期間發(fā)生的或者惡化的不良事件)，以及當?shù)匮芯空哒J為可能與治療有關的不良事件進行回顧性分析。數(shù)據(jù)分析在位于比利時布魯塞爾的歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)總部進行。研究主要終點是比較全組所有級別的治療相關性不良事件(血液學不良事件和發(fā)生率超過治療患者5%的非血液學不良事件)在不同性別患者中的發(fā)生率。次要終點為分析3/4級不良事件，以及不同亞組如治療方案(氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣方案或者FOLFIRI方案)、年齡(<50歲、50~64歲、≥65歲)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)在不同性別之間的差異。使用Fisher檢測方法比較不同性別之間所有不良事件和3/4級不良事件的發(fā)生率，P值小于0.05表示有統(tǒng)計學差異。

結(jié)果表明，在2974例受試者中，其中1656例為男性(55.7%)，1318例為女性(44.3%)。女性與男性相比更年輕(年齡小于50歲者：女性277例，21.0% vs.男性288例，17.0%)、體質(zhì)指數(shù)更低(體重指數(shù)≥25者：女性593例，45.0% vs. 男性874例，53.0%)、體表面積更小(體表面積≤2 m2者：女性1284例，97% vs. 男性1254例，76%)。

全組患者中，女性患者更容易發(fā)生惡心、嘔吐、便秘、抽筋、口腔炎、膽堿能綜合征、嗜睡、脫發(fā)、白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血等不良事件?？傮w的毒性反應發(fā)生率在男女之間的差異會隨著FOLFIRI方案化療周期數(shù)的增加而增加。

無論是氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣組還是FOLFIRI組，相比男性，女性出現(xiàn)如便秘、惡心、嘔吐、脫發(fā)、白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血等不良事件的發(fā)生率更高。女性更容易發(fā)生白細胞減少、貧血、脫發(fā)和嘔吐等不良事件，與其年齡無關。

在全治療組中，女性更容易發(fā)生3/4級的脫發(fā)、口腔炎、腹瀉、惡心、白細胞減少、中性粒細胞減少和貧血。相比于氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣治療組，F(xiàn)OLFIRI組的3/4級脫發(fā)、口腔炎、腹瀉和嗜睡的發(fā)生率在男女間差異顯著。

接受FOLFIRI方案治療的女性，3/4級中性粒細胞減少的發(fā)生率更高，但與年齡和體質(zhì)指數(shù)無關。治療過程中，尤其是使用FOLFIRI方案時，女性需要藥物減量更為頻繁(女性341例，25.9% vs. 男性279例，16.8%;P?<?0.001)。

該分析是目前為止最大型的一項系統(tǒng)性分析。表明在女性結(jié)直腸癌患者中，非血液性不良事件和客觀可測量的血液學不良事件更顯著，臨床相關風險更高。之前已有研究認為女性是伊立替康治療后發(fā)生中性粒細胞減少的危險因素。但是UGT1A1基因多態(tài)性與性別無關，因此無法解釋在使用伊立替康后，毒性反應在性別間的差異。

這些差異應源于藥代動力學，或藥效學的差異。在精準治療時代，考慮到越來越多的與性別相關的分子生物學背景及疾病生物學的差異，在腫瘤的系統(tǒng)治療中，性別對于治療的療效和毒性反應的影響，值得進一步研究。在可接受的毒性范圍之內(nèi)，到達靶病灶的最佳劑量，男女是有區(qū)別的。

(編譯 袁翔 審校 項曉軍 熊建萍)