美國哈佛醫(yī)學院Zhu等報告的一項Ⅱ期臨床研究(KEYNOTE-224)結(jié)果表明，經(jīng)索拉非尼治療后的晚期肝癌患者二線接受Pembrolizumab治療有效且耐受性良好。目前有兩項Ⅲ期隨機臨床研究正在開展，用于評估Pembrolizumab二線治療肝細胞癌的療效。(Lancet Oncol.2018年6月3日在線版)

KEYNOTE-224是一項非隨機，多中心，開放的Ⅱ期臨床研究，旨在評估Pembrolizumab在晚期肝癌人群中的療效及安全性。入組患者來自10個國家的47個醫(yī)療中心和醫(yī)院。受試者必須經(jīng)過組織病理學證實為肝細胞癌;既往接受過索拉非尼治療，且對該療法無法耐受或治療后影像學評估為疾病進展;ECOG評分為0~1分;器官功能良好，且Child-Pugh分級為A級。Pembrolizumab為靜脈給藥，每次200 mg，每3周為一個周期，持續(xù)用藥2年，除非患者出現(xiàn)疾病進展，或不可耐受的毒性，或患者要求停藥，或研究者決定停藥。主要觀察終點為客觀緩解率，定義為：在接受至少一次Pembrolizumab治療的所有患者中，出現(xiàn)完全緩解或部分緩解的患者比例。療效評價標準采用RECIST 1.1版。該研究在clinicaltrial.gov注冊,編號為NCT02702414。

自2016年6月7日至2017年2月9日，研究篩查了169例晚期肝細胞癌患者，其中104例患者符合入選條件，并且接受治療。截至2018年2月13日，17例(16%)患者仍在接受Pembrolizumab治療。在接受治療的104例患者中，有18例(17%，95%CI 11%~26%)達到客觀緩解，其中完全緩解1例(1%)，部分緩解17例(16%)。此外，46例(44%)患者病情穩(wěn)定，34例(33%)患者出現(xiàn)病情進展，6例(6%)在截止日尚未進行基線后的療效評估。104例患者中有76例(73%)發(fā)生治療相關(guān)不良反應，其中出現(xiàn)嚴重不良反應的有16例(15%);25例(24%)報告了3級治療相關(guān)不良反應，最常見的有AST升高(7例，7%)，4例ALT升高(4%)，4例乏力(4%)。1例(1%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)的4級高膽紅素血癥。1例患者因治療相關(guān)的潰瘍性食管炎而死亡。3例(3%)患者出現(xiàn)免疫介導的肝炎，但沒有患者出現(xiàn)病毒復燃。

(編譯 鐘敏 審校 項曉軍 熊建萍)

南昌大學第一附屬醫(yī)院 熊建萍教授評述：

我們知道，對于晚期肝癌的治療，一直以來，無論是化療還是索拉非尼，其有效率都不盡人意。在SHARP研究中，索拉非尼一線治療的有效率僅為2.3%;在EACH研究中，F(xiàn)OLFOX4方案一線治療的有效率為8.7%。而免疫單抗的出現(xiàn)，則徹底改變了晚期肝細胞癌的這一治療現(xiàn)狀。從該研究中我們看到，Pembrolizumab用于二線治療晚期肝細胞癌，有效率達到17%。在CheckMate040研究中，采用Nivolumab用于二線治療晚期肝細胞癌，有效率也達到20%。無論如何，其有效率也都完勝目前在肝細胞癌中推薦的二線治療藥物瑞戈非尼和卡博替尼。因此，含Nivolumab和Pembrolizumab的兩項Ⅱ期臨床研究結(jié)果分別快速的發(fā)表在Lancet和Lancet Oncology重磅雜志。肝癌的免疫治療時代已經(jīng)來臨，然而，正如在其他腫瘤中一樣，如何選擇出對PD-1單抗治療有效的肝癌患者人群，以及選擇與PD-1聯(lián)合的最佳搭檔來進一步提高療效，仍然是需要繼續(xù)探討的課題。