中國(guó)南方醫(yī)科大學(xué)、廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授等報(bào)告，體外實(shí)驗(yàn)和電腦生物模擬實(shí)驗(yàn)顯示，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) L858R/T790M/L792H突變和L858R/T790M/G796R突變均可導(dǎo)致對(duì)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)奧希替尼的耐藥。(J Thorac Oncol. 2018年5月30日在線版 doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.024)

該研究納入了340例接受奧希替尼治療的肺腺癌患者，對(duì)其DNA樣本進(jìn)行二代測(cè)序(NGS)并檢測(cè)其L792H突變和G796R突變的頻率。研究者構(gòu)建了EGFR L88R/T790M穩(wěn)定突變(順式)合并L792H突變或G796R突變的BA/F3細(xì)胞系，以研究這兩種新突變?cè)隗w外對(duì)EGFR TKI與其他藥物組合的影響，并使用Schrodinger/Maestro ver. 11.1.012軟件進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。

結(jié)果顯示，在接受奧希替尼治療的肺腺癌患者中，L792H和G796R的突變率分別為1.76%(6/340)和0.56%(2/340)。細(xì)胞在L858R/T790M突變基礎(chǔ)上引入L792H或G796R突變后，對(duì)奧希替尼的敏感性顯著降低。

結(jié)構(gòu)建模顯示，T790M的順式突變體可使配體(奧希替尼)分離或破壞其鉸鏈環(huán)，而包括西妥昔單抗聯(lián)合EAI045在內(nèi)的各種其他聯(lián)合用藥方式同樣未能有效抑制任一順式突變體。因此，對(duì)于兩種耐藥突變頻率較低的患者，需要更精準(zhǔn)的治療策略和其他聯(lián)合用藥的方法。

(編譯 鄧麗紅 審校 盧鈾)