意大利米蘭歐洲腫瘤研究所Conforti等報告，采用免疫檢查點抑制劑作為晚期實體瘤的標準療法時，男性患者的治療效果是女性患者的兩倍。免疫檢查點抑制劑可改善晚期腫瘤患者(如黑色素瘤和非小細胞肺癌)的總生存，但受益程度取決于性別。未來的研究應該納入更多的女性參與試驗，并著重關注提高女性免疫治療的有效性，并探討潛在的、不同的免疫治療方法。(Lancet Oncol. 2018年5月16日在線版)。

Conforti表示，該研究表明，免疫檢查點抑制劑可改善部分晚期腫瘤(如黑色素瘤和非小細胞肺癌)患者的總生存，但對男性患者的治療作用更為明顯;盡管如此，該結果并不意味著要改變男性或女性晚期腫瘤患者的治療指南。

目前，包括CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制劑在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑治療已經(jīng)成為部分腫瘤的標準治療。與標準療法相比，免疫檢查點抑制劑治療的生存率較高。

研究者指出，需要進一步研究性別差異，優(yōu)化新型療法，對于晚期腫瘤患者而言，應將性別作為重要的預測變量。

研究結果

該薈萃分析檢索PubMed、MEDLINE、Embase和Scopus數(shù)據(jù)庫至2017年11月30日的數(shù)據(jù)，篩選出了一系列采用免疫檢查點抑制劑(PD-1，CTLA-4或皆有)的隨機對照試驗，有按患者性別劃分的死亡風險比(HR)。主要終點是評估男性和女性接受免疫檢查點抑制劑的療效差異，通過男性和女性受試者總生存記錄(HR)的差異進行比較。采用隨機效應模型計算男性和女性的匯總總生存HR和95%CI，并使用相互作用檢驗評估結果的異質(zhì)性。

篩選出的7133項研究中，有20項符合隨機要求的對照試驗報道了按患者性別劃分的總生存。涉及超過11 351例接受免疫治療的各類型實體瘤患者。所及藥物包括Ipilimumab、Tremelimumab、Nivolumab和Pembrolizumab。

約2/3的患者(7646例，67%)是男性;其余1/3(3705例，31%)為女性。最常見的腫瘤類型為黑色素瘤和非小細胞肺癌(分別占32%和31%)。其余包括腎細胞癌，尿路上皮癌和頭頸部癌。

結果顯示，男性和女性患者之間的療效差異很大。與接受標準治療或安慰劑治療的對照組患者相比，在接受免疫檢查點抑制劑治療的男性中，死亡風險的相對降幅是女性患者的兩倍(P=0.0019)。

除小細胞肺癌外，其余腫瘤中都觀察到男性的相對生存獲益更佳。同樣，接受免疫檢查點抑制劑治療后的匯總生存風險比為0.72，而對照組患者為0.86。

對于觀察到免疫療法療效的性別差異，Conforti等認為，可能是基因、激素、環(huán)境和微生物之間存在復雜的相互作用，可能會調(diào)節(jié)一些免疫檢查點抑制劑(CTLA-4和PD-1)途徑。

研究者指出，雖然本研究的受試者樣本量大，但每項試驗中涉及的女性人數(shù)相對較少，約一半的研究中，女性在總體研究人群中的占比不到1/3，難以明確判定性別與療效之間的相互作用，因此需要對性別因素進行校正。

免疫系統(tǒng)反應受到性別因素的影響是公認的，但目前對于患者性別對免疫檢查點抑制劑治療癌癥的作用影響知之甚少。有評論專家指出，該研究結果令人驚訝，但有必要進行更多研究。該研究中男女性數(shù)量不平衡這一因素本身的影響更大，可能并不能說明性別與免疫療法結果之間真正有相互作用。而該研究表明，在單藥免疫治療效果不佳的情況下，需要新穎的試驗設計考察藥物的適用性。

(編譯 石磊)