6月26日，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA，影響因子：44.4分)在線(xiàn)全文發(fā)表了呋喹替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌Ⅲ期關(guān)鍵性臨床研究FRESCO的完整研究結(jié)果，該研究是第一項(xiàng)在JAMA雜志發(fā)表的中國(guó)抗腫瘤新藥臨床研究。(JAMA 2018年6月26日在線(xiàn)版)

呋喹替尼是和記黃埔醫(yī)藥自主研制，與禮來(lái)共同開(kāi)發(fā)的新型、口服、高選擇性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑，其治療晚期結(jié)直腸癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究獲得了國(guó)家“十二五”“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)課題支持、上海市科委科技專(zhuān)項(xiàng)、浦東新區(qū)科委科技發(fā)展基金專(zhuān)項(xiàng)以及張江高科技園區(qū)管理委員會(huì)對(duì)應(yīng)的配套資金支持。

呋喹替尼是首個(gè)從發(fā)現(xiàn)到新藥上市申請(qǐng)都在中國(guó)完成的主流抗腫瘤新藥，在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，呋喹替尼顯示出對(duì)結(jié)直腸癌作用強(qiáng)、毒性低、耐受性好的優(yōu)勢(shì)，為Ⅲ期研究FRESCO研究的開(kāi)展提供了證據(jù)支持。

近年來(lái)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈不斷攀升之勢(shì)，大部分患者診斷時(shí)已進(jìn)展至中晚期，化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者缺乏有效的治療選擇。FRESCO研究是在中國(guó)開(kāi)展的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究，由同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授和中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵教授共同主導(dǎo)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院等全國(guó)共28家研究中心參與完成。該研究旨在評(píng)估呋喹替尼在兩線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。

研究共納入416例晚期結(jié)直腸癌患者，按此前是否使用過(guò)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療和患者KRAS基因狀態(tài)進(jìn)行分層，按2:1比例隨機(jī)分入呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療組(278例)或安慰劑聯(lián)合最佳支持治療組(138例)。主要研究終點(diǎn)為總生存(OS)，次要終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存(PFS)、客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。

研究達(dá)到預(yù)設(shè)的全部終點(diǎn)，呋喹替尼組中位OS為9.3個(gè)月，較安慰劑組6.57個(gè)月顯著延長(zhǎng)2.7個(gè)月 ( HR=0.65, P<0.001)，中位PFS顯著延長(zhǎng)1.9個(gè)月 (3.71個(gè)月 vs. 1.84個(gè)月，HR=0.26, P<0.001)，ORR(4.7% vs. 0 ，P=0.012)和DCR(62.2% vs. 12.3%，P<0.001)也顯著高于對(duì)照組。按患者基線(xiàn)特征進(jìn)行的亞組分析顯示，呋喹替尼在各個(gè)亞組的療效穩(wěn)健，包括之前使用過(guò)VEGF抑制劑治療亞組在內(nèi)的各亞組OS和PFS均傾向呋喹替尼組獲益。呋喹替尼也展現(xiàn)了良好的安全性，常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件(AE)均為靶點(diǎn)相關(guān)，如高血壓、手足綜合征和蛋白尿等, 且臨床上可以預(yù)期、可以控制和可以逆轉(zhuǎn)。

呋喹替尼對(duì)VEGFR的3種異構(gòu)體VEGFR-1,2,3都有強(qiáng)效且高選擇性的抑制作用，可以同時(shí)抑制腫瘤的血管生成和淋巴管生成作用，為其強(qiáng)效的抗腫瘤作用奠定了基礎(chǔ)。FRESCO研究在JAMA雜志發(fā)表，展示出國(guó)際上對(duì)這項(xiàng)研究的前瞻性設(shè)計(jì)、完整可靠的數(shù)據(jù)、臨床價(jià)值和研究質(zhì)量的充分肯定。

基于FRESCO研究數(shù)據(jù)，和記黃埔醫(yī)藥已于2017年6月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(CNDA;前“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局”，CFDA)遞交了呋喹替尼治療晚期結(jié)直腸癌的新藥上市申請(qǐng)，并于9月，因“具有明顯臨床價(jià)值”被授予“優(yōu)先審評(píng)”資格。 

 (編譯 王娜)