美國杜克大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)的突破性病毒療法，可顯著延長膠質(zhì)母細胞瘤患者生存，可使本來3年生存率只有4%的患者提高到21%。(N Engl J Med. 2018 年6月26日在線版 doi: 10.1056/NEJMoa1716435)

患者接受經(jīng)過改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒，這種改造后的病毒可針對表達CD155的腫瘤細胞，選擇性地入侵并進行復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細胞裂解。CD155在膠質(zhì)母細胞瘤中高度表達，研究者期待這一病毒能有效地對其進行攻擊。

完成病毒設(shè)計后，研究者開始在臨床試驗中測試這種病毒的潛力，Ⅰ期臨床試驗中，共61例患者接受了該病毒療法治療，在頭部放置導(dǎo)管，病毒經(jīng)由導(dǎo)管直接進入大腦，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。

最初，治療效果并不樂觀，治療組中位生存時間為12.5個月，與11.3個月的歷史數(shù)據(jù)相差無幾。進一步分析發(fā)現(xiàn)了病毒療法的治療潛力，2年時間節(jié)點上，治療組生存率為21%，比歷史數(shù)據(jù)(14%)高很多，到了3年這個時間節(jié)點，治療組生存率21%，歷史數(shù)據(jù)僅為4%。

研究者指出，該療法像很多免疫療法一樣，一些患者并不會獲得緩解，但一旦患者出現(xiàn)緩解，就能生存很長時間。在2014年第一例接受該療法治療的患者，腫瘤徹底消失，該療法在電視上的報道讓全美知道了這種療法。2016年接受該療法的23例患者中，15例患者仍生存，且20%的患者生存超過3年?；谶@些積極成果，美國FDA同年授予它突破性療法認定，加速其研發(fā)進程。

研究者計劃在Ⅱ期臨床試驗中，將該療法與現(xiàn)有化療組合，探討該療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者中的療效，目前已經(jīng)開始入組。已接受過該療法治療的患者，有些疾病已得到控制，第一例接受治療的患者幾年前還是生存無望生命走到盡頭的20歲女大學(xué)生Stephanie Hopper，現(xiàn)在已完成學(xué)業(yè)，如愿成為一名護士，步入婚姻殿堂。

雖然臨床Ⅰ期試驗一般只是驗證安全性，但PVSRIPO病毒表現(xiàn)超出預(yù)期。接受治療的患者中，21%生存時間超過3年，最早接受治療的2例患者甚至生存期接近6年，而以往同類患者的3年生存率只有4%，病毒療法將患者的生存率提高了四倍。

到本次試驗數(shù)據(jù)截止時，8例接受病毒療法治療的患者仍疾病穩(wěn)定，2例患者腦內(nèi)已檢測不到腫瘤。安全性方面，PVSRIPO也表現(xiàn)出色，69%的患者只出現(xiàn)了輕微不良反應(yīng)，主要為頭痛、抽搐、輕偏癱等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即使大劑量治療，也只有19%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究者都表示，這種長期生存在以前膠質(zhì)母細胞瘤患者中根本見不到。2016年，因試驗的良好中期數(shù)據(jù)，美國FDA已授予PVSRIPO突破性療法資格認定。不過，也有研究者對該療法持謹(jǐn)慎態(tài)度，畢竟PVSRIPO對很多患者無效。

最常見也最致命的腦部惡性腫瘤膠質(zhì)母細胞瘤，患者5年生存率只有5.1%，手術(shù)、化療、放療效果均不佳，免疫檢查點抑制劑也鎩羽而歸，因為在腫瘤周圍能被發(fā)動起來殺傷腫瘤細胞的T細胞不多，抑制免疫功能的細胞和物質(zhì)倒不少。有人將膠質(zhì)母細胞瘤比作免疫療法的充滿敵意的沙漠地帶，免疫療法在這片沙漠面前也退避三舍。

之前有過CAR-T療法的嘗試，既然腫瘤周圍T細胞不夠，那直接注射T細胞能否有效，2016年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報告過1例CAR-T治療膠質(zhì)母細胞瘤的成功案例。溶瘤病毒治療有一定優(yōu)勢，病毒注射到人體內(nèi)，可激活T細胞主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細胞。當(dāng)然也不是隨便一種病毒就能擔(dān)當(dāng)重任，各種溶瘤病毒針對的腫瘤類型不同，治療腦部腫瘤還必須考慮毒性和副作用等。

研究者鎖定了脊髓灰質(zhì)炎病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒能殺傷神經(jīng)元，導(dǎo)致小兒麻痹，但也恰恰是基于這種機制，使其可反手用于膠質(zhì)母細胞瘤的治療上，膠質(zhì)母細胞瘤表面存在大量的CD155抗原，正是脊髓灰質(zhì)炎病毒殺傷神經(jīng)元時的靶標(biāo)。

除了靶標(biāo)，要讓病毒可攻擊腫瘤細胞，還要改變一種名為IRES的元件，IRES決定著病毒感染的細胞類別，脊髓灰質(zhì)炎病毒的IRES只能針對神經(jīng)細胞。借助基因工程技術(shù)，研究者將鼻病毒(rhinovirus)2型的IRES元件裝到脊髓灰質(zhì)炎病毒上，從而制成PVSRIPO重組病毒。

PVSRIPO重組病毒不僅能溶解腫瘤細胞釋放抗原，激活免疫應(yīng)答，還能主動感染樹突細胞和巨噬細胞等免疫細胞，激活它們釋放干擾素，形成雙重的免疫激活能力。

(編譯 王娜)