清華大學(xué)生命學(xué)院楊雪瑞等通過研究，明確了長非編碼RNA(lncRNA)NEAT1在前列腺癌細(xì)胞中的促癌作用，首次提出NEAT1協(xié)助轉(zhuǎn)錄因子CDC5L調(diào)控靶基因AGRN，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與腫瘤生長的新機(jī)制。(Cancer Res. 2018 年6月5.日在線版 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0688)

NEAT1是一種長約3.2kb的非編碼RNA，主要富集于細(xì)胞核中，是形成與維持細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)(paraspeckle)的關(guān)鍵非編碼RNA。在前列腺癌中，NEAT1被發(fā)現(xiàn)有促癌作用，但其分子機(jī)制并不清楚。楊雪瑞研究組的主要研究方向之一是lncRNA在癌癥中的生理功能與分子機(jī)制。

鑒于lncRNA種類復(fù)雜、功能多樣、已知信息缺乏，研究者首先采用多組學(xué)大數(shù)據(jù)挖掘手段，設(shè)計(jì)一系列數(shù)據(jù)整合分析算法，通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系的定量分析，鑒定影響重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的lncRNA分子。

研究者使用了癌癥大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)庫TCGA (The Cancer Genome Atlas)的資源，基于約500例前列腺癌組織的多組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了該類腫瘤環(huán)境中l(wèi)ncRNA對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。

分析結(jié)果顯示，NEAT1可能調(diào)控多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的功能活性，其中轉(zhuǎn)錄因子CDC5L與NEAT1有直接的互作結(jié)合。在此基礎(chǔ)上，研究者設(shè)計(jì)了一系列分子生物學(xué)與癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，不僅驗(yàn)證了數(shù)據(jù)分析所作的預(yù)測(cè)，而且詳細(xì)闡明了NEAT1在前列腺癌中促癌作用的分子機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1招募并富集CDC5L蛋白至細(xì)胞核中的paraspeckle，促進(jìn)CDC5L對(duì)靶基因AGRN的轉(zhuǎn)錄激活作用，而在前列腺癌細(xì)胞中，AGRN起到了促進(jìn)DNA損傷修復(fù)的作用。對(duì)NEAT1表達(dá)水平的敲低抑制了CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的活性，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞DNA損傷的累積，從而影響了細(xì)胞周期與增殖。

許多腫瘤中有p53等DNA損傷修復(fù)機(jī)制的缺失，因此，在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)大規(guī)模DNA損傷有抑制腫瘤發(fā)展的功能。楊雪瑞研究組首次發(fā)現(xiàn)非編碼RNA NEAT1在控制DNA損傷、維持腫瘤細(xì)胞增殖與細(xì)胞周期中的關(guān)鍵作用?；诖藱C(jī)制，NEAT1表現(xiàn)出作為前列腺癌治療靶點(diǎn)的潛力。

(編譯 宋茜)