口腔和胃腸道的黏膜損傷是抗腫瘤治療(如化療和放療)的常見并發(fā)癥。這些并發(fā)癥擾亂了治療計(jì)劃、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并且占用了醫(yī)療資源和醫(yī)療費(fèi)用?；诋?dāng)前最新的MASCC、ISOO臨床實(shí)踐指南，本文回顧了與靶向藥物治療有關(guān)的口腔和胃腸道粘膜損傷并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。(Linda S. Elting，et al，Supportive Care in Cancer 201310.1007/s00520-013-1821-8)

靶向藥物引起的不良反應(yīng)包括：乏力、腹瀉、皮疹、惡心、心血管毒性、中性粒細(xì)胞減少和粘膜炎等。靶向藥物的臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道的這些毒性，除了皮膚毒性外,其他毒性都缺少系統(tǒng)性的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度的評(píng)估。由于靶向藥物使用的日益廣泛，系統(tǒng)性的評(píng)估對(duì)理解此類藥物的有效性和危害是至關(guān)重要的。因此，本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)了食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的靶向藥物的增量風(fēng)險(xiǎn)和引起口腔和胃腸道粘膜毒性的嚴(yán)重程度。

方法：

檢索策略：本研究共納入2010年11月通過(guò)FDA認(rèn)證的26種腫瘤靶向治療藥物，搜索關(guān)鍵詞為二期或三期臨床試驗(yàn)、藥物名稱和藥物的FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥。

數(shù)據(jù)處理：記錄每個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、治療方案、口腔或胃腸道粘膜毒性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)包括II、III期或II-III期臨床實(shí)驗(yàn)。治療方案中包括靶向治療、化療或放療，和其病人總數(shù)。粘膜的副反應(yīng)包括口腔粘膜炎或口腔炎、口腔潰瘍、食管炎、腹瀉、胃炎、胃腸道穿孔/出血和口干等。記錄毒性的評(píng)估方法、評(píng)估頻率、所有副反應(yīng)的總數(shù)、嚴(yán)重副反應(yīng)的數(shù)量(3、4、5級(jí))、住院病人數(shù)和死亡人數(shù)。

統(tǒng)計(jì)分析：使用meta分析的方法，計(jì)算出口腔和胃腸道反應(yīng)的相對(duì)危險(xiǎn)，使用反向變異數(shù)技術(shù)調(diào)整樣本大小。對(duì)于每種靶向藥物及其副作用，計(jì)算出如果換成毒性更大的治療方案治療產(chǎn)生一個(gè)額外毒性導(dǎo)致?lián)p傷的數(shù)目和患者的數(shù)量。

研究結(jié)果：共按計(jì)劃搜索出2179篇文獻(xiàn)，排除長(zhǎng)期隨訪和二次報(bào)道的臨床實(shí)驗(yàn)，剩下85項(xiàng)研究進(jìn)行分析。靶向藥物貝伐珠單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、利妥昔單抗、索拉非尼、曲妥珠單抗、伊馬替尼和舒尼替尼。大部分臨床實(shí)驗(yàn)使用的是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)版本1、2或3的對(duì)副作用的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，小部分實(shí)驗(yàn)采用WHO毒性標(biāo)準(zhǔn)或加拿大國(guó)家癌癥研究所的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)第35和38號(hào)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告，可以得出結(jié)論：口腔粘膜炎不是靶向治療的重要臨床特征。發(fā)現(xiàn)4種靶向藥物有較高的致口腔粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。然而，只有輕度口腔粘膜炎的發(fā)生率增加，而重度口腔粘膜炎的發(fā)生率無(wú)明顯變化。事實(shí)上，對(duì)許多靶向藥物來(lái)說(shuō)，口腔粘膜炎的發(fā)生率遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，盡管輕度口腔粘膜炎的發(fā)生率較高，其臨床意義尚不清楚。具體而言，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的4種靶向藥物分別是：貝伐珠單抗(調(diào)整RR=1.8，P<0.01)，厄洛替尼(調(diào)整RR=3.2 ，P<0.01) ，索拉非尼(調(diào)整RR=3.3 ，P=0.001)，舒尼替尼(RR=7.7，P<0.0001)。除伊馬替尼顯示出致重度口腔粘膜炎風(fēng)險(xiǎn)較低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(RR=0.03,P=0.01)，靶向治療與標(biāo)準(zhǔn)方案化療相比，重度口腔粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。另外還有3種靶向藥物也顯示出致重度口腔粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腹瀉是最常見的粘膜副反應(yīng)，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，有7種靶向藥物治療有明顯的致腹瀉高風(fēng)險(xiǎn)，他們是貝伐珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼和曲妥珠單抗。其相對(duì)危險(xiǎn)度從1.1到1.1不等。每3-5例靶向藥物治療的患者中就比傳統(tǒng)療法治療患者多1例腹瀉患者。

結(jié)論：

研究表明，口腔粘膜炎、口干、食管炎、胃炎是靶向藥物治療的偶發(fā)并發(fā)癥，但這些問(wèn)題并沒有比標(biāo)準(zhǔn)治療方案更常發(fā)生或更嚴(yán)重。偶發(fā)的口腔粘膜毒性反應(yīng)與靶向藥物治療有關(guān)，但其機(jī)制尚不明確。腹瀉是靶向藥物的一種特征性副作用，應(yīng)慎重選擇并早期干預(yù)和控制。

(編譯 鄭婷婷　審?！∮谑烙?

表1 FDA批準(zhǔn)的腫瘤靶向藥物