英國(guó)牛津大學(xué)Domingo等報(bào)告，多基因表達(dá)譜檢測(cè)明確了兩種此前未報(bào)道的結(jié)直腸癌預(yù)后指標(biāo)，包括TP53基因突變和總突變負(fù)荷與預(yù)后有相關(guān)性，并證實(shí)了KRAS和BRAF基因突變與預(yù)后有關(guān)性。即使是幾個(gè)基因的表達(dá)譜也可以用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，優(yōu)于基于MSI的預(yù)后模型。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018年7月2日在線版)

既往已有研究評(píng)估了結(jié)直腸癌預(yù)后的分子指標(biāo)，但多數(shù)研究?jī)H局限于對(duì)其中少數(shù)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估分析。該研究對(duì)結(jié)直腸癌多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行測(cè)序分析，旨在明確結(jié)直腸癌預(yù)后生物標(biāo)志物。

在開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)QUASAR 2及一項(xiàng)澳大利亞社區(qū)隊(duì)列中，研究者在Ⅱ期或Ⅲ期的結(jié)直腸癌樣本應(yīng)用二代測(cè)序法，分別對(duì)包括結(jié)直腸癌主要驅(qū)動(dòng)基因在內(nèi)的82個(gè)基因和113個(gè)基因進(jìn)行了檢測(cè)分析。

研究分析了腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子通路，并對(duì)個(gè)體驅(qū)動(dòng)基因突變、突變組合，及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和突變負(fù)荷(非同義突變和編碼插入的總數(shù))與無(wú)復(fù)發(fā)生存期的關(guān)系。

在QUASAR 2(511例腫瘤樣本)研究中，TP53、KRAS、BRAF和GNAS基因突變與較短的無(wú)復(fù)發(fā)生存期(所有病例P<0.035)獨(dú)立相關(guān)，并且總的體細(xì)胞突變負(fù)荷與較長(zhǎng)生存期相關(guān)(HR=0.81，95%CI 0.68~0.96，P=0.014)，MSI與生存無(wú)獨(dú)立相關(guān)性(HR=1.12，95%CI 0.57~2.19，P=0.75)。研究者在澳大利亞隊(duì)列中成功驗(yàn)證了這些相關(guān)性(296例腫瘤樣本)。

在對(duì)QUASAR 2和澳大利亞隊(duì)列的匯總分析中，排除MSI陽(yáng)性和POLE突變的樣本后，腫瘤突變負(fù)荷也與較長(zhǎng)生存期相關(guān)(HR=0.84，95%CI 0.74~0.94，P=0.004)。在1732例有KRAS、BRAF和MSI數(shù)據(jù)的擴(kuò)展分析中，MSI陰性腫瘤中的KRAS和BRAF突變與預(yù)后不良特異性相關(guān)。具有KRAS或BRAF突變的MSI陽(yáng)性腫瘤患者預(yù)后好于KRAS或BRAF野生型的MSI陰性腫瘤患者。來(lái)自MAPK通路的基因NF1和NRAS的突變共同發(fā)生，而TP53和ATM中的DNA損傷-應(yīng)答基因突變是相互排斥的。

該研究發(fā)現(xiàn)的新模型(包括臨床病理學(xué)變量、突變負(fù)荷、KRAS、BRAF和TP53的驅(qū)動(dòng)基因突變)與基于臨床病理變量和MSI的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后模型相比，在QUASAR 2和澳大利亞隊(duì)列中，該研究新模型均有顯著優(yōu)勢(shì)(基于似然比檢驗(yàn)，P值分別為=0.00004和P=0.0057)。

(編譯 張戀茹 沈潔 審校 劉寶瑞)

南京鼓樓醫(yī)院 劉寶瑞教授述評(píng)：

該研究通過(guò)詳實(shí)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析提出可切除結(jié)直腸癌的預(yù)后指標(biāo)，具有一定的臨床價(jià)值。