上海市肺科醫(yī)院周彩存教授、醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院王艷教授等對(duì)Osimertinib(奧希替尼)耐藥肺癌患者突變基因譜進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)除了C797突變，EGFR L718和L792繼發(fā)性突變導(dǎo)致了Osimertinib耐藥，這些結(jié)果具有很大的臨床和藥物學(xué)價(jià)值。(Clin Cancer Res. 2018; 24: 3097-3107. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)

三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑Osimertinib獲批用于一代和二代EGFR TKI藥物耐藥的EGFR T790M陽性非小細(xì)胞肺癌患者的治療，EGFR C797S獲得突變被報(bào)道可調(diào)節(jié)某些患者的Osimertinib耐藥。不過其他耐藥機(jī)制還不明確。

研究者在93例Osimertinib耐藥肺癌啊患者游離DNA(cfDNAs)樣本中416種腫瘤相關(guān)基因二代測序的突變譜，體外實(shí)驗(yàn)對(duì)繼發(fā)EGFR突變進(jìn)行功能研究。

結(jié)果顯示，檢測病例中，EGFR G796/C797、L792、L718/G719突變率分別為24.7%、10.8%和9.7%，有些突變在某些患者中以不同突變率共存在。L792和 L718突變顯著增加Osimertinib的半抑制濃度(IC50)，L718Q突變帶來最顯著的Osimertinib耐藥，無T790M共存時(shí)帶來顯著的吉非替尼耐藥。

對(duì)12例配對(duì)治療前樣本的分析證實(shí)這些EGFR突變是Osimertinib治療期間獲得的。也有其他癌基因包括MET、KRAS、PIK3CA等改變，可能導(dǎo)致無EGFR繼發(fā)突變患者Osimertinib耐藥的產(chǎn)生。

 (編譯 李清揚(yáng))