美國麻省理工學(xué)院Kanarek等報(bào)告，甲氨蝶呤治療敏感性可能受組氨酸影響，或許可通過膳食干預(yù)，來改善甲氨蝶呤的治療療效。(Nature. 2018年7月11日在線版. doi: 10.1038/s41586-018-0316-7)

化療藥物甲氨蝶呤可抑制二氫葉酸還原酶，產(chǎn)生四氫葉酸酯，是核苷酸合成的重要的輔助因子。四氫葉酸酯缺失可抑制DNA和RNA生成導(dǎo)致細(xì)胞死亡。盡管甲氨蝶呤是廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有上千項(xiàng)，但其較高的毒性常導(dǎo)致過早停藥限制其應(yīng)用及療效發(fā)揮。

為了探討調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對甲氨蝶呤反應(yīng)的基因，研究者通過 CRISPR-Cas9技術(shù)篩選，發(fā)現(xiàn)編碼組氨酸代謝所需的亞胺甲基轉(zhuǎn)移酶環(huán)脫氨酶(FTCD)基因，與甲氨蝶呤化療敏感性相關(guān)。

細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，組氨酸降解通路幾種基因缺失，可顯著降低甲氨蝶呤的敏感性，組氨酸代謝可耗盡細(xì)胞中的四氫葉酸酯，這對甲氨蝶呤治療的細(xì)胞是極為不利的。組氨酸代謝相關(guān)酶表達(dá)與腫瘤細(xì)胞系甲氨蝶呤敏感性和患者生存率相關(guān)。

研究者發(fā)現(xiàn)，組氨酸降解通路有四氫葉酸的參與，而FTCD是調(diào)控這一步驟的酶，能將四氫葉酸轉(zhuǎn)化成谷氨酸。這里的關(guān)系就是，抗腫瘤藥物甲氨蝶呤可抑制四氫葉酸的合成，而FTCD可加速四氫葉酸的代謝，細(xì)胞內(nèi)四氫葉酸耗竭，腫瘤細(xì)胞得到了抑制，也就是說，只要加速四氫葉酸代謝，就能提高甲氨蝶呤的治療效果。而加速消耗四氫葉酸的方法很簡單，膳食中添加組氨酸即可，細(xì)胞內(nèi)組氨酸水平越高，代謝就越活躍，四氫葉酸代謝也越快。這一設(shè)想在小鼠實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。膳食中添加組氨酸后，極大提高了甲氨蝶呤的療效。

在體實(shí)驗(yàn)顯示，膳食補(bǔ)充組氨酸，可增加白血病對甲氨蝶呤的敏感性。組氨酸降解通路顯著影響腫瘤細(xì)胞對甲氨蝶呤的敏感性。研究者期待能在人體中重復(fù)這一結(jié)果，組氨酸在常見肉類中很常見，若這些食物可改善甲氨蝶呤治療效果，減少相關(guān)不良反應(yīng)，未來或可探討通過簡單的膳食干預(yù)，改善甲氨蝶呤的治療療效。 (編譯 洪程姝)