美國杜克癌癥研究所的研究者發(fā)現(xiàn)了急性淋巴細胞白血病(ALL)細胞入侵大腦的機制，原來它們并非直接攻擊血腦屏障，破壞血腦屏障或通過血腦屏障的傷口乘虛而入，而是通過自身表達的α6整合素經(jīng)由血管通過神經(jīng)入侵通路侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。(Nature. 2018年7月18日在線版. doi: 10.1038/s41586-018-0342-5)

通常機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)有血腦屏障保護，避免血液循環(huán)中的有害物質(zhì)通過，對大腦和脊髓造成損傷。但在ALL中，白血病細胞卻可突破這道貌似不可逾越的屏障。ALL有轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯著傾向，與來自實體瘤的腦轉(zhuǎn)移不同，ALL腦轉(zhuǎn)移很少涉及實質(zhì)，而是至軟腦膜。ALL的所有亞型都發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移，不過這一入侵機制并不明確。

研究者用熒光標記了ALL細胞，將其注射入小鼠血管中，意圖通過連續(xù)觀察，捕捉到ALL細胞穿透血腦屏障的瞬間。但ALL細胞并未通過研究者預想的方式入侵血腦屏障，研究者盡管可清楚看到ALL細胞在體內(nèi)的分布，但始終未發(fā)現(xiàn)ALL細胞穿透血腦屏障。

研究者意外發(fā)現(xiàn)，一種抗腫瘤分子可有效避免ALL細胞入侵大腦，在藥物作用下，ALL細胞老實地待在實驗動物骨髓中，這種抗腫瘤分子本身不能穿透血腦屏障進入大腦或骨髓，也就是說它不是殺死了進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ALL細胞，而是從源頭阻止了ALL的進軍。

骨髓與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間，是什么機制阻止了ALL細胞的轉(zhuǎn)移呢?研究者解剖開環(huán)繞脊髓的脊柱后，發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象，白血病細胞像是通過什么通道直接進入脊髓。這一通道是被稱為導靜脈的毛細血管，一端連接骨髓另一端可穿透血腦屏障，通往蛛網(wǎng)膜下腔。這種毛細血管基底膜上表達一種名為粘連蛋白的分子，白血病細胞利用這種分子依靠自身表達的整合素，順著這些血管入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

用PI3Kδ抑制劑(可抑制ALL細胞上α6整合素的表達)或特異性α6整合素中和抗體處理ALL異種移植小鼠，可顯著減少沿導靜脈的ALL轉(zhuǎn)移，腦脊液中的原始細胞計數(shù)和CNS疾病癥狀顯著減少，可最大限度減少骨髓疾病負擔。

這是一條全新發(fā)現(xiàn)的入侵通路，弄清了如何入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，有望為ALL治療帶來新的策略。一種名為Idelalisib的藥物有望針對這一入侵機制，發(fā)揮療效用于治療。目前該藥已獲美國FDA批準用于治療某些類型白血病，這一研究發(fā)現(xiàn)為該藥應用以及ALL治療帶來新的希望。

(編譯 唐寧)