德國(guó)研究者Reck 等報(bào)告的雙盲隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(LUME-Lung 1研究)顯示，對(duì)于接受過(guò)一線鉑類化療后的晚期NSCLC患者，尤其是肺腺癌患者，多西他賽聯(lián)合Nintedanib 是一個(gè)有效的二線治療方案。(Lancet Oncol. 2014;15:143-55)

Nintedanib 是angiokinase抑制劑靶向途徑由VEGFR 1-3，F(xiàn)GFR 1-3，和PDGFRα和β介導(dǎo)的，它也據(jù)說(shuō)抑制RET，F(xiàn)LT3和Src家族的受體激酶。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)多西他賽聯(lián)合Nintedanib 作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)二線治療方案的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)估。

根據(jù)ECOG評(píng)分，前期貝伐珠單抗治療史、組織學(xué)及腦轉(zhuǎn)移的存在與否對(duì)來(lái)自27個(gè)國(guó)家211個(gè)臨床中心的一線化療后復(fù)發(fā)的1,314例ⅢB/Ⅳ進(jìn)展期NSCLC病歷進(jìn)行分層，并通過(guò)一個(gè)交互式的第三方系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)按1：1的比例慣續(xù)生成分組。從而得到多西他賽75mg/m2 每日一次靜滴聯(lián)合Nintedanib 200 mg 每日兩次口服組或聯(lián)合安慰劑每日兩次口服組，自第2天起維持至21天，每三周一個(gè)療程，期間排除不可接受的不良事件及病情進(jìn)展病歷。主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為對(duì)單中心所有患者累計(jì)714次事件后的治療意向回顧性分析所得的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。關(guān)鍵的第二轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為對(duì)1121次事件后的治療意向進(jìn)行分析所得的總體生存期，按照預(yù)先設(shè)定進(jìn)行逐步調(diào)整：首先是一線治療后進(jìn)展9個(gè)月的肺腺癌患者，然后是所有肺腺癌患者，最后是全體患者。

自2008年12月23日至2011年2月9日期間，根據(jù)隨機(jī)分組原則，655例患者入組多西他賽聯(lián)合Nintedanib 組，659例患者入組多西他賽聯(lián)合安慰劑組。在7.1個(gè)月的中期隨訪(IQR 3.8-11.0)后完成最初的分析。與多西他賽聯(lián)合安慰劑組相比，多西他賽聯(lián)合Nintedanib 組的PFS顯著改善(聯(lián)合Nintedanib 組中位生存期3.4個(gè)月 vs.聯(lián)合安慰劑組中位生存期2.7 個(gè)月(HR=0.79，95% CI 0.68—0.92，P=0.0019)。

經(jīng)過(guò)31.7個(gè)月的中期隨訪(IQR 27.8—36.1)，對(duì)于一線治療后進(jìn)展9個(gè)月的肺腺癌的患者，多西他賽聯(lián)合Nintedanib 組(206例)與多西他賽聯(lián)合安慰劑組(199例)相比，總體生存期具有顯著提高(聯(lián)合Nintedanib 組中位生存期10.9個(gè)月 vs.聯(lián)合安慰劑組中位生存期 7.9 個(gè)月，HR=0.75，95%CI 0.60-0.92, P=0.0073)。

肺腺癌患者分析也得到相似的結(jié)果(多西他賽聯(lián)合Nintedanib 組322例，多西他賽聯(lián)合安慰劑組336例;中位總體生存期12.6個(gè)月 vs. 10.3個(gè)月，HR=0.83，95%CI 0.70-0.99, P=0.0359)，但總體研究人群則不同(中位生存期 10.1 個(gè)月 vs.9.1 個(gè)月，HR=0.94, 95%CI 0.83-1.05, P=0.2720)。

與多西他賽聯(lián)合安慰劑組相比，多西他賽聯(lián)合Nintedanib 組的3級(jí)或更差的不良事件更常見(jiàn)的為腹瀉(43/652例，6.6% vs. 17/655例，2.6%)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的可逆性增高(51 [7.8%] vs 6 [0.9%])以及谷草轉(zhuǎn)氨酶可逆性增高(22 [3.4%] vs 3 [0.5%])。兩組分別有35例(聯(lián)合Nintedanib 組)和25例(聯(lián)合安慰劑組)患者死于可能與疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)的不良事件，最常見(jiàn)的死因?yàn)閿⊙Y(聯(lián)合Nintedanib 組5例 vs.聯(lián)合安慰劑組1例)，肺炎(2例 vs. 7例)，呼吸衰竭(4例vs. 0例)以及肺栓塞(0例 vs. 3例)。

不良事件導(dǎo)致劑量減少為Nintedanib 或安慰劑19%的Nintedanib /多西紫杉醇組和多西他賽組，6%主要是由于胃腸道不良事件，并增加肝酶聯(lián)合組，并為多西他賽在16%和12 %，主要是由于血液學(xué)不良反應(yīng)。

不良事件導(dǎo)致研究終止治療的患者組合的23%，多西他賽的患者的22%。不良事件導(dǎo)致的死亡被認(rèn)為可能無(wú)關(guān)的疾病進(jìn)展的聯(lián)合組的5.4%和多西他賽組，包括敗血癥在五名患者比一個(gè)患者，肺炎在四兩比7，呼吸衰竭與零的3.8%，而肺栓塞在零比3。

研究者認(rèn)為，“Nintedanib 與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌與以前一條線的鉑類為基礎(chǔ)的治療，特別是對(duì)腺癌患者治療的一個(gè)有效的二線選擇?！?/p>

(編譯 鐘華 張雪艷 錢嘉琳 審校 韓寶惠)

上海市胸科醫(yī)院 韓寶惠教授述評(píng)：

該研究為肺腺癌患者進(jìn)展后提供了一個(gè)有效的二線治療選擇。但此項(xiàng)研究?jī)H發(fā)現(xiàn)獲益患者為肺腺癌，同時(shí)該研究沒(méi)有進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因篩選，也沒(méi)有進(jìn)行可能的生物標(biāo)記物探索性研究是其遺憾之處。

NSCLC目前的二線治療方案(靶向藥物易瑞沙、特羅凱、凱美納;多西他賽、培美曲賽)正面臨新的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)亞裔肺癌患者，如何在靶向個(gè)體化治療的時(shí)代更好的使用二線治療需要更新的策略，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的患者需要突破二線治療的瓶頸，LUME-Lung 1 研究在二線標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽的基礎(chǔ)上聯(lián)合多靶點(diǎn)angiokinase抑制劑靶Nintedanib ;研究結(jié)果顯示：中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)多西他賽/ Nintedanib 組顯著延長(zhǎng)(3.4比2.7個(gè)月，HR=0.79，P=0.0019), 總生存率多西他賽聯(lián)合Nintedanib 在肺腺癌組中明顯優(yōu)于多西他賽組 (12.6 vs 10.3個(gè)月, HR=0.83, P=0.0359), 但全組未見(jiàn)顯著性差異(10.1 vs 9.1個(gè)月, HR=0.94, P=0.2720).。此項(xiàng)研究提示在現(xiàn)有二線治療尤其是二線化療基礎(chǔ)上聯(lián)合多靶點(diǎn)藥物治療可能是提高療效的有效途徑。