復旦大學研究團隊日前在Nature雜志發(fā)表論文，揭示了由能量感受器AMPK介導的TET2磷酸化通路在連接糖尿病與癌癥過程中的作用及其相關分子機制，并闡述了 “神藥”二甲雙胍抑制腫瘤的機理。(Nature. 2018; 559: 637-641. doi: 10.1038/s41586-018-0350-5)

糖尿病與腫瘤是存在聯(lián)系的，有研究提示糖尿病患者罹患腫瘤風險較高，合并糖尿病的腫瘤患者預后較差，死亡率較高，治療糖尿病藥物二甲雙胍也被證實有降低患癌風險的作用。這項新的研究對潛在機制進行了揭示。

腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中除了表觀遺傳修飾發(fā)揮重要作用，環(huán)境也可能導致生物學性狀改變，引發(fā)基因組異常，導致腫瘤發(fā)生。糖尿病患者體內的高糖環(huán)境，可能引發(fā)健康基因組異常表達。

DNA去甲基化酶中的TET家族蛋白是近十年來表觀遺傳領域最受關注的明星蛋白之一，TET2因與包括腫瘤在內的疾病發(fā)生發(fā)展相關而廣受關注。TET2是表觀遺傳修飾過程中非常重要的蛋白，催化5-甲基胞嘧啶(5mC)轉化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)。5mC可導致抑癌基因轉錄水平抑制，5hmC則參與基因去甲基化，促進抑癌基因表達。5hmC水平的廣泛下降是腫瘤細胞中衡量腫瘤惡性程度的標志。

TET2蛋白還是AMP激活的蛋白激酶(AMPK)的底物，AMPK可磷酸化TET2，保持抑癌基因穩(wěn)定，這是正常情況下的表觀遺傳修飾。該研究發(fā)現(xiàn)，高血糖水平顯著抑制體內AMPK蛋白激酶活性(AMPK是細胞內重要能量的感受器，能感知體內葡萄糖水平，且高度敏感)，導致TET2 Ser99磷酸化及TET2蛋白穩(wěn)定性降低，減少TET2蛋白催化生長5hmC，增加腫瘤發(fā)生的可能性。

此前就有研究證實，糖尿病治療藥物二甲雙胍可降低某些腫瘤的發(fā)病風險，不過具體機制一直不明。研究者利用二甲雙胍做了細胞學和動物實驗，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可激活AMPK，使其磷酸化TET2蛋白，增強TET2穩(wěn)定性，促使5mC向5hmC的轉化，從而抑制腫瘤生長。二甲雙胍抑制作用依賴于TET2，提示該藥并非通過直接降血糖，而是通過恢復AMPK活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。當然，高糖環(huán)境對AMPK活性也有抑制作用，降血糖對腫瘤發(fā)生也還是有一定作用的。

該研究一定程度上從表觀遺傳角度揭示了糖尿病患者患癌風險增加的原因，糖尿病患者體內低水平5hmC或許是腫瘤發(fā)生的重要因素。研究揭示了糖尿病與腫瘤關聯(lián)的新通路，解釋了部分糖尿病治療藥物有效降低某些腫瘤風險的機制，對深入了解糖尿病與腫瘤之間關系以及相關腫瘤防治研究提供了新的參考。

(編譯 唐寧)