美國麻省理工學(xué)院研究者開發(fā)了一種感應(yīng)器，可幫助醫(yī)生選擇有效的抗腫瘤治療。通過這種感應(yīng)器，研究者可觀察到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫，判斷細(xì)胞是否對影響氧化還原信號傳導(dǎo)的化療藥物敏感。(Nat Commun. 2018; 9: 3145. doi: 10.1038/s41467-018-05557-y)

過氧化氫可誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡，而這種感應(yīng)器可檢測人類細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫，幫助研究者篩選可增加過氧化氫水平的新的抗腫瘤藥物。這種感應(yīng)器也可用于篩選個體患者的腫瘤，預(yù)測這類藥物治療是否有效。

腫瘤細(xì)胞常有可導(dǎo)致其代謝發(fā)生異常的基因突變，產(chǎn)生異常的大量的過氧化氫。當(dāng)過氧化氫過多時，給細(xì)胞帶來損傷。因此腫瘤細(xì)胞高度依賴抗氧化系統(tǒng)，移除細(xì)胞內(nèi)的過氧化氫。靶向腫瘤細(xì)胞這種致命弱點的藥物為氧化還原藥物，可通過滅活抗氧化系統(tǒng)或進一步刺激產(chǎn)生過氧化氫發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，許多這類藥物已進入了臨床試驗。

臨床試驗中，這類藥物對某些患者起作用，對其他患者無效，需要開發(fā)可幫助開展設(shè)計更完好的臨床試驗的工具，明確哪些患者會有效哪些無效，如此更多的這類藥物有望研發(fā)出來。

于是研究者開發(fā)了可敏感地檢測人類細(xì)胞中過氧化氫的感應(yīng)器，可幫助判斷細(xì)胞是否對這類藥物敏感。目前已有的感應(yīng)器是基于轉(zhuǎn)錄因子的蛋白，從微生物中提取，通過改造使其與過氧化氫作用時可發(fā)熒光。但研究者發(fā)現(xiàn)這種感應(yīng)器對擬檢測的過氧化氫水平范圍并不敏感，于是研究者轉(zhuǎn)而篩選可擔(dān)當(dāng)此功能的人類蛋白。

通過對過氧化氫水平升高的氧化的人類蛋白進行篩選研究，研究者發(fā)現(xiàn)一種名為Peroxiredoxin(過氧化物還原蛋白)的酶，主導(dǎo)多數(shù)人類細(xì)胞中對過氧化氫的反應(yīng)。這種酶的諸多功能中的一種就是感應(yīng)過氧化氫水平的改變。

研究者于是對這種蛋白進行了改造，加了兩個熒光分子，一頭加了綠色熒光蛋白，另一頭加了紅色熒光蛋白。當(dāng)這種感應(yīng)器與過氧化氫反應(yīng)時，其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，將兩種熒光蛋白靠得更近，研究者可以通過對細(xì)胞照射綠光，檢測到這種改變，若未檢測到過氧化氫，則感應(yīng)器保持綠色，若監(jiān)測到過氧化氫，感應(yīng)器就變成紅色。

研究者在兩種人類腫瘤細(xì)胞中對這種感應(yīng)器進行了檢測，其中一種細(xì)胞對一種氧化還原類藥物Piperlongumine敏感，另一種細(xì)胞對該藥不敏感。感應(yīng)器顯示耐藥細(xì)胞中過氧化氫水平無改變，在敏感細(xì)胞中過氧化氫水平升高，與研究者預(yù)期一致。

研究者認(rèn)為這種感應(yīng)器有兩大可能的用途，一種是用于對當(dāng)前已有藥物或化合物進行海選，篩選出可增加腫瘤細(xì)胞中過氧化氫濃度者;另一種可能的用途是在患者接受這類藥物治療前，對患者進行篩選，判斷藥物是否對個體患者腫瘤有效。

研究者對這兩個研究方向都在進行探討，首先需要明確哪些藥物是這種作用機制，其次需要明確哪些腫瘤對這些藥物敏感。這兩個問題獨立又有關(guān)聯(lián)，都有望通過這種感應(yīng)器策略輔助解決。

(編譯 王宇)