終于有了針對(duì)KRAS突變肺癌的新方法
過去十年里，疾病驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR、ALK、ROS-1和BRAF以及靶向藥物研發(fā)的進(jìn)步，非小細(xì)胞肺癌的治療取得了巨大的進(jìn)展。然而，一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)基因仍沒有相應(yīng)的靶向治療藥物，那就是KRAS。KRAS基因已證實(shí)在約25%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中擴(kuò)增，盡管在PubMed數(shù)據(jù)庫中列出了超過10000項(xiàng)KRAS相關(guān)研究，但僅500項(xiàng)臨床試驗(yàn)，且沒有成功的靶向KRAS藥物臨床應(yīng)用于臨床。
美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心、安德森癌癥中心和合作機(jī)構(gòu)的研究人員提出了一種可能的新方法。研究顯示，像某些哮喘、慢性阻塞性肺疾病和囊性纖維化一樣，KRAS驅(qū)動(dòng)的肺腺癌也有高水平的“凝膠形成黏蛋白”，黏蛋白產(chǎn)生的原因是MUC5AC基因。
研究發(fā)現(xiàn)，MUC5AC在KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌中過表達(dá)，且MUC5AC mRNA高表達(dá)提示結(jié)局較差。研究者構(gòu)建了缺乏MUC5AC的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)不能產(chǎn)生MUC5AC的小鼠結(jié)局優(yōu)于有MUC5AC的小鼠。缺乏MUC5AC基因的動(dòng)物模型腫瘤的發(fā)生較少。在人類隊(duì)列中，MUC5AC mRNA的高表達(dá)與較高的死亡率相關(guān)。KRAS突變患者中，有較高的MUC5AC mRNA表達(dá)的患者死亡率較高，提示MUC5AC與KRAS有關(guān)。
KRAS本身已被證實(shí)難以進(jìn)行藥物治療，因?yàn)镵RAS在正常細(xì)胞中也是必需的，抑制其作用會(huì)產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)。但MUC5AC則不然，正常細(xì)胞不太需要。因而將MUC5AC基因作為靶點(diǎn)，開發(fā)相應(yīng)的靶向藥物，可能是治療KRAS基因突變肺癌的一個(gè)切入點(diǎn)。本項(xiàng)研究是藥物開發(fā)研究的基礎(chǔ)，我們期待著進(jìn)一步研究開發(fā)出作用于KRAS突變的靶向藥物問世，應(yīng)用于臨床。
