研究者發(fā)現(xiàn)，治療白血病的藥物三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸，可共同靶向一種腫瘤調(diào)節(jié)因子Pin1，這種聯(lián)合方案對(duì)三陰性乳腺癌等其他類型腫瘤可能也有療效，這一研究發(fā)現(xiàn)有望為多種類型腫瘤帶來新的治療策略。[Nat Commun. 2018; 9 (1) DOI: 10.1038/s41467-018-05402-2]

砷可謂是世界上最古老的藥物之一了，幾個(gè)世紀(jì)以來被用于治療從感染到腫瘤多種疾病。飲用水中特定濃度砷被證實(shí)與多種腫瘤發(fā)病相關(guān)，而其他濃度下又與乳腺癌發(fā)病率較低相關(guān)。

三氧化二砷于1995年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合全反式維甲酸用于急性早幼粒細(xì)胞白血病，并成功使這種原本高致死性的疾病變得高度可治愈。不過這一聯(lián)合方案的細(xì)胞靶點(diǎn)、相互作用機(jī)制及對(duì)其他類型腫瘤是否有用都還不清楚。

研究者分析，這兩種藥物聯(lián)合作用于一種名為Pin1的酶，這種酶早在20年前就被發(fā)現(xiàn)了。三陰性乳腺癌細(xì)胞系和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)顯示，這兩種藥物聯(lián)用可抑制大量腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，清除腫瘤干細(xì)胞。

研究者認(rèn)為，這些研究結(jié)果提示，可將三氧化二砷加到目前三陰性乳腺癌以及其他類型腫瘤的治療中，尤其是當(dāng)患者Pin1陽(yáng)性時(shí)。Pin1是腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可激活超過40%的腫瘤驅(qū)動(dòng)蛋白，滅活超過20%的抑癌蛋白。Pin1在多種腫瘤中過表達(dá)，尤其在腫瘤干細(xì)胞中過表達(dá)。

三氧化二砷通過與Pin1結(jié)合，對(duì)其進(jìn)行抑制降解，發(fā)揮抗腫瘤作用。全反式維甲酸也可與Pin1結(jié)合對(duì)其進(jìn)行破壞，全反式維甲酸還有一個(gè)作用就是增加細(xì)胞對(duì)三氧化二砷的攝入，增加細(xì)胞膜上可將三氧化二砷泵入胞內(nèi)的蛋白表達(dá)。

Pin1表達(dá)缺失的小鼠即便有癌基因過表達(dá)或抑癌基因失表達(dá)，也不怎么發(fā)生腫瘤，且這些動(dòng)物無明顯缺陷，提示靶向Pin1是安全的。靶向Pin1不僅可切斷許多腫瘤發(fā)生信號(hào)通路，還可清除腫瘤干細(xì)胞，一舉掃清了兩大腫瘤藥物耐藥源頭。

該研究提示，三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸這一治愈了急性早幼粒細(xì)胞白血病的組合，有望在其他類型腫瘤治療中大展拳腳。不過，全反式維甲酸的半衰期較短，只有45分鐘，可能限制其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。開發(fā)更長(zhǎng)半衰期的全反式維甲酸，與三氧化二砷或其他Pin1抑制劑聯(lián)合，可能為多種腫瘤治療提供高效無毒的治療方案。

(編譯 何婷婷 審校 薛冬)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院薛冬教授述評(píng)：

研究以發(fā)現(xiàn)三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)其抗癌機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究。砷制劑聯(lián)合全反式維甲酸治療白血病是我國(guó)血液病專家借鑒中醫(yī)驗(yàn)方應(yīng)用于臨床而研發(fā)的治療方法，在臨床應(yīng)用近30年。但治療的作用機(jī)理仍然在研究中。新的研究在基因水平為這種治療方案提供了可能的作用機(jī)制，而且這項(xiàng)研究為可能將此治療方法推廣至更多種類的癌癥治療提供了依據(jù)。