美國加州大學(xué)戴維斯分校與基因泰克公司聯(lián)合研究團(tuán)隊在Nature Medicine雜志發(fā)表研究，基于Foundation Medicine公司(FMI)的液體活檢技術(shù)，研究者首次證實血漿腫瘤突變負(fù)荷(TMB)可準(zhǔn)確重復(fù)檢測，檢測結(jié)果與免疫檢查點抑制劑療效相關(guān)，證實了血漿TMB對免疫治療療效預(yù)測的有效性，為免疫治療療效預(yù)測提供了較小侵入性、可重復(fù)性更好的檢測方式。(Nat Med. 2018年8月6日在線版. doi: 10.1038/s41591-018-0134-3)

腫瘤突變負(fù)荷是每百萬堿基中檢測出的基因點突變和插入缺失突變個數(shù)。免疫療法抗腫瘤治療效果，主要依賴于免疫細(xì)胞對腫瘤新抗原的識別。攜帶基因突變越多的腫瘤患者，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原越多，被免疫細(xì)胞識別的可能性越高。即腫瘤突變負(fù)荷越高，患者可從免疫治療中獲益可能性越大。

BMS公司借助FMI的伴隨診斷產(chǎn)品FoundationOne CDx，開展了兩項肺癌一線治療臨床研究CheckMate 227研究和CheckMate 568研究。CheckMate 227研究顯示，在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，與含鉑兩藥化療相比，Nivolumab+低劑量Ipilimumab治療顯著提高1年無進(jìn)展生存率(42.6% vs. 13.2%)，無進(jìn)展生存也顯著延長(7.2個月 vs. 5.4個月)，該研究證實無論P(yáng)D-L水平如何，只要患者TMB高，免疫治療即可帶來顯著生存獲益。

CheckMate 568研究也證實，接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的NSCLC患者中，TMB≥10 mut/Mb患者中位無進(jìn)展生存期是TMB<10 mut/Mb患者的3倍(7.1個月 vs. 2.6個月)。FoundationOne CDx于去年年底成為美國FDA批準(zhǔn)的首個泛瘤種伴隨診斷產(chǎn)品，可檢測324個基因以及可預(yù)測免疫檢查點抑制劑療效的分子標(biāo)記MSI和TMB。

不過TMB檢測主要基于腫瘤組織檢測，有很多腫瘤患者沒有足夠的腫瘤組織可供使用。開發(fā)基于血液的無創(chuàng)療效預(yù)測方法十分必要。研究者開發(fā)了血液檢測TMB的技術(shù)方案，兩項針對Atezolizumab治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究的患者血液樣本，對血液檢測TMB和腫瘤組織TMB進(jìn)行了比較，明確了整體上腫瘤組織TMB和血液TMB呈正相關(guān)關(guān)系。

在其中一項研究血液TMB≥16的患者中，Atezolizumab治療患者的中位總生存為13.5個月，多西他賽治療者為6.8個月，結(jié)果提示血液TMB可作為Atezolizumab治療的非侵入性生物標(biāo)志物，檢測血液TMB可很好地預(yù)測患者能否從PD-L1抗體治療獲益。

通過血液檢測即可篩選最可能從免疫治療獲益的患者，對醫(yī)生和患者都是好消息。今年6月和7月份，Nivolumab和Pembrolizumab相繼獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國上市，就在兩種藥物獲批前一個，迪安診斷成為FMI在中國的合作伙伴，通過技術(shù)許可和合作，中國患者也有望獲得FoundationOne CDx檢測服務(wù)，這些新的藥物和技術(shù)有望為我國肺癌患者帶來更好的治療效果。

(編譯 隋唐)