美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校與基因泰克公司聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine雜志發(fā)表研究，基于Foundation Medicine公司(FMI)的液體活檢技術(shù)，研究者首次證實(shí)血漿腫瘤突變負(fù)荷(TMB)可準(zhǔn)確重復(fù)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)，證實(shí)了血漿TMB對(duì)免疫治療療效預(yù)測(cè)的有效性，為免疫治療療效預(yù)測(cè)提供了較小侵入性、可重復(fù)性更好的檢測(cè)方式。(Nat Med. 2018年8月6日在線版. doi: 10.1038/s41591-018-0134-3)

腫瘤突變負(fù)荷是每百萬堿基中檢測(cè)出的基因點(diǎn)突變和插入缺失突變個(gè)數(shù)。免疫療法抗腫瘤治療效果，主要依賴于免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤新抗原的識(shí)別。攜帶基因突變?cè)蕉嗟哪[瘤患者，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原越多，被免疫細(xì)胞識(shí)別的可能性越高。即腫瘤突變負(fù)荷越高，患者可從免疫治療中獲益可能性越大。

BMS公司借助FMI的伴隨診斷產(chǎn)品FoundationOne CDx，開展了兩項(xiàng)肺癌一線治療臨床研究CheckMate 227研究和CheckMate 568研究。CheckMate 227研究顯示，在TMB≥10 mut/Mb的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，與含鉑兩藥化療相比，Nivolumab+低劑量Ipilimumab治療顯著提高1年無進(jìn)展生存率(42.6% vs. 13.2%)，無進(jìn)展生存也顯著延長(zhǎng)(7.2個(gè)月 vs. 5.4個(gè)月)，該研究證實(shí)無論P(yáng)D-L水平如何，只要患者TMB高，免疫治療即可帶來顯著生存獲益。

CheckMate 568研究也證實(shí)，接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的NSCLC患者中，TMB≥10 mut/Mb患者中位無進(jìn)展生存期是TMB<10 mut/Mb患者的3倍(7.1個(gè)月 vs. 2.6個(gè)月)。FoundationOne CDx于去年年底成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)泛瘤種伴隨診斷產(chǎn)品，可檢測(cè)324個(gè)基因以及可預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的分子標(biāo)記MSI和TMB。

不過TMB檢測(cè)主要基于腫瘤組織檢測(cè)，有很多腫瘤患者沒有足夠的腫瘤組織可供使用。開發(fā)基于血液的無創(chuàng)療效預(yù)測(cè)方法十分必要。研究者開發(fā)了血液檢測(cè)TMB的技術(shù)方案，兩項(xiàng)針對(duì)Atezolizumab治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究的患者血液樣本，對(duì)血液檢測(cè)TMB和腫瘤組織TMB進(jìn)行了比較，明確了整體上腫瘤組織TMB和血液TMB呈正相關(guān)關(guān)系。

在其中一項(xiàng)研究血液TMB≥16的患者中，Atezolizumab治療患者的中位總生存為13.5個(gè)月，多西他賽治療者為6.8個(gè)月，結(jié)果提示血液TMB可作為Atezolizumab治療的非侵入性生物標(biāo)志物，檢測(cè)血液TMB可很好地預(yù)測(cè)患者能否從PD-L1抗體治療獲益。

通過血液檢測(cè)即可篩選最可能從免疫治療獲益的患者，對(duì)醫(yī)生和患者都是好消息。今年6月和7月份，Nivolumab和Pembrolizumab相繼獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國(guó)上市，就在兩種藥物獲批前一個(gè)，迪安診斷成為FMI在中國(guó)的合作伙伴，通過技術(shù)許可和合作，中國(guó)患者也有望獲得FoundationOne CDx檢測(cè)服務(wù)，這些新的藥物和技術(shù)有望為我國(guó)肺癌患者帶來更好的治療效果。

(編譯 隋唐)