浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭樹森院士和李蘭娟院士，以及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院闞全程教授合作，描述了從健康到肝硬化以及從肝硬化到早期肝癌過程中，糞便微生物的變化，還找到了30個(gè)最佳的區(qū)分早期肝癌和健康人的微生物標(biāo)志物，并且在不同地區(qū)的癌癥患者樣本中得到了驗(yàn)證。(Gut. 2018 年7月25日在線版. doi: 10.1136/gutjnl-2017-315084)

研究者在華東、華中和西北地區(qū)共收集486份糞便樣本，經(jīng)過嚴(yán)格的病理診斷和調(diào)查，納入浙江地區(qū)的150例肝癌患者、131例健康人對(duì)照和40例肝硬化患者，隨機(jī)分為診斷模型構(gòu)建隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列(構(gòu)建隊(duì)列包括75例早期肝癌患者、75名健康人和40例肝硬化患者;驗(yàn)證隊(duì)列包括30例早期肝癌患者、45例晚期肝癌患者和56名健康人)。486份糞便樣本中來自新疆的18例肝癌患者及來自鄭州的80例肝癌患者單獨(dú)組成另一組驗(yàn)證隊(duì)列，用來檢驗(yàn)這個(gè)早期診斷模型在跨地區(qū)患者群體中的效果。

研究者發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的腸道微生物多樣性與健康人相比顯著降低，而早期肝癌患者相比肝硬化患者卻顯著增加。與肝硬化患者相比，早期肝癌患者的放線菌門細(xì)菌明顯增加，而且，包括Gemmiger、Parabacteroides和Paraprevotella在內(nèi)的13個(gè)屬的細(xì)菌明顯富集。

與健康人群相比，早期肝癌患者疣微菌門(Verrucomicrobia)細(xì)菌明顯減少，從屬的水平上來看，包括Alistipes菌屬、考拉桿菌屬(Phascolarctobacterium)和瘤胃球菌屬(Ruminococcus)在內(nèi)的12個(gè)屬的細(xì)菌也明顯減少。包括克雷伯氏菌屬(Klebsiella)和嗜血菌屬(Haemophilus)在內(nèi)的6個(gè)屬的細(xì)菌則增加。

通過比較，研究者確定，肝硬化患者與早期肝癌患者，以及健康人與早期肝癌患者之間的腸道微生物組成差異很大，提示應(yīng)用腸道微生物特征區(qū)分健康人與早期肝癌患者或許是可行的。

研究者接下來構(gòu)建了一個(gè)用來診斷早期肝癌患者的隨機(jī)森林(random forest)分類模型。隨機(jī)森林模型是一種比較新的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，比經(jīng)典的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)精度更高，且不顯著增加運(yùn)算量。

研究者從模型構(gòu)建隊(duì)列發(fā)現(xiàn)的110個(gè)與早期肝癌相關(guān)的OUT(通過基因測(cè)序，序列相似度超過97%的DNA片段歸為一類，組成臨時(shí)分類單位即OUT，一個(gè)OUT相當(dāng)于一個(gè)菌種)中，篩選出30個(gè)預(yù)測(cè)效果最佳者，預(yù)測(cè)模型AUC值達(dá)80.64%(AUC值衡量預(yù)測(cè)模型優(yōu)劣，越接近1表明預(yù)測(cè)越準(zhǔn)確)。

在模型驗(yàn)證方面，浙江地區(qū)驗(yàn)證隊(duì)列中，診斷模型區(qū)分健康人和早期肝癌患者的AUC值達(dá)76.80%，區(qū)分健康人和晚期肝癌患者的AUC值為80.40%。在新疆和鄭州的驗(yàn)證隊(duì)列中，診斷模型也有較好的預(yù)測(cè)效果，AUC值分別為79.20%和81.70%。

實(shí)際上，用腸道微生物來構(gòu)建疾病診斷或預(yù)測(cè)模型是學(xué)界重要的研究方向，在結(jié)直腸癌中也取得一定研究成果。該研究又證實(shí)了腸道微生物預(yù)測(cè)模型在肝癌中的作用。研究者表示，未來需要更大樣本來自不同種族人群的研究對(duì)該模型予以完善和證實(shí)，希望可以為早期肝癌檢測(cè)提供基于腸道微生物的新方法，讓患者及早接受治療。

(編譯 王鈺)