二甲雙胍已被證實有抗腫瘤活性，并有維持高水平細胞毒性T淋巴細胞免疫監(jiān)測的作用，不過二甲雙胍在抗腫瘤免疫中的作用以及機制并不明確。新的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過降低PD-L1的穩(wěn)定性和減少其膜定位，增加細胞毒性T淋巴細胞活性，二甲雙胍與抗CTLA4免疫療法聯(lián)合應用有協(xié)同抗腫瘤效應。(Mol Cell. 2018, 71: 606-620.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2018.07.030)

PD-L1從基因轉(zhuǎn)錄翻譯成蛋白，需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)過一系列糖基化修飾，糖基化可幫助蛋白折疊成正確的三維結(jié)構(gòu)。二甲雙胍可激活AMPK，使PD-L1蛋白195號位點絲氨酸(S195)磷酸化，不能正常糖基化并轉(zhuǎn)運，PD-L1滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，繼而被降解。此前有研究者檢測了二甲雙胍治療的17例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)7例患者AMPK活性升高，其中6例PD-L1水平下降。小鼠實驗證實，PD-L1修飾不能磷酸化的小鼠中，二甲雙胍抗腫瘤作用效果很小。

盡管二甲雙胍可作用于PD-L1通路，其他免疫檢查點如CTLA-4作用通路還在控制之外，于是研究者嘗試用二甲雙胍聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療，在乳腺癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌中取得較好效果，此外，早期實驗顯示，二甲雙胍可降低非小細胞肺癌和結(jié)腸癌中的PD-L1水平。聯(lián)合治療小鼠的腫瘤負荷降低，存活率升高，細胞毒性淋巴細胞活性升高，同時體重正常，無肝腎損傷，可見聯(lián)合療法安全可靠。

(編譯 王娜)