北京時(shí)間10月1日17時(shí)30分，2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)浇視?。美?guó)免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo)因在腫瘤免疫領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)共同榮獲該獎(jiǎng)項(xiàng)。

對(duì)兩人名字覺得沒那么耳熟能詳?那么提起CTLA-4和PD-1，腫瘤領(lǐng)域同道都不陌生了吧。James P. Allison是癌癥免疫療法的先驅(qū)之一,也被稱“CTLA-4抗體Yervoy之父”。在1996年證實(shí)了阻斷細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)能增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。1992年，本庶佑在日本京都大學(xué)的研究小組鑒定并克隆了程序性死亡受體1(PD-1)。兩位科學(xué)家和更多人參與的該領(lǐng)域研究促成了目前如火如荼免疫療法產(chǎn)品的研發(fā)與上市，此次諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的頒布無(wú)疑將加速這一領(lǐng)域的進(jìn)程，促進(jìn)免疫療法的更快速普及。

James P. Allison，美國(guó)免疫學(xué)家，現(xiàn)任美國(guó)MD Anderson癌癥研究中心免疫學(xué)系教授兼主任，研究方向?yàn)門細(xì)胞的發(fā)展與激活機(jī)制，以及腫瘤免疫療法新策略的發(fā)展。Allison是發(fā)現(xiàn)CTLA-4可以作為T細(xì)胞檢查點(diǎn)的科學(xué)家之一，與其他研究團(tuán)隊(duì)將CTLA-4作為治療自身免疫性疾病靶點(diǎn)不同，Allison開發(fā)出可與CTLA-4結(jié)合并阻斷其功能的抗體，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)該抗體可解鎖T細(xì)胞的抗腫瘤能力，可使小鼠體內(nèi)腫瘤顯著縮小，證實(shí)該抗體有非凡的抗腫瘤能力。

抗CTLA-4抗體用于腫瘤治療的第一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)2010年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，該抗CTLA-4抗體顯著延長(zhǎng)晚期不可切除黑色素瘤患者的總生存，降低34%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這種抗體就是后來(lái)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑伊匹單抗(Ipilimumab, Yervoy)。

本庶佑，日本免疫學(xué)家，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院外籍院士，日本學(xué)士院會(huì)員。現(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院客座教授。本庶佑等發(fā)現(xiàn)了另一種T細(xì)胞表面的蛋白PD-1，并意識(shí)到PD-1同樣有“剎車”作用——抑制T細(xì)胞的激活和發(fā)育。并通過(guò)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-1處理同樣能“松開剎車”起到抗腫瘤的作用，有效地縮小轉(zhuǎn)移性黑色素瘤小鼠體內(nèi)腫瘤大小。首個(gè)抗PD-1抗體Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果2010年發(fā)表在美國(guó)《臨床腫瘤學(xué)雜志》上，2012年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的抗PD-1抗體治療非小細(xì)胞肺癌的研究顯示，抗PD-1抗體BMS-936558可帶來(lái)顯著的腫瘤縮小，該抗體就是后來(lái)名聲大振的納武利尤單抗(Nivolumab, Opdivo)。

近年來(lái)，免疫療法已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，在2013年《科學(xué)》雜志評(píng)出的年度十大科學(xué)突破排行榜中，免疫療法高居榜首，成為繼手術(shù)、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代腫瘤治療手段。

目前，全球范圍內(nèi)腫瘤免疫療法研究正如火如荼地進(jìn)行，截至2017年9月，已有26種免疫療法獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，品種涉及免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤疫苗、細(xì)胞療法、溶瘤病毒、靶向CD3的雙特異性抗體等，在數(shù)量上，有940個(gè)品種處于臨床開發(fā)階段，1064個(gè)品種處于臨床前階段，其中尤以免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞療法研究最為火熱。

截至目前，全球范圍內(nèi)已有七款抗CTLA-4/PD-1/ PD-L1抗體和兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。這幾款免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物分別為伊匹單抗(Ipilimumab, CTLA-4, Yervoy, 2011)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab, PD-1, Keytruda, 2014)、納武利尤單抗(Nivolumab, PD-1, Opdivo, 2014)、阿特珠單抗(Atezolizumab, PD-L1, Tecentriq, 2016)、阿維單抗(Avelumab, PD-L1, Bavencio,2017)、度伐魯單抗(Durvalumab, PD-L1, Imfinzi, 2017)、Cemiplimab(Litayo, PD-1，2018)。

(編撰 馮新穎)