北京時間10月1日17時30分，2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎正式揭曉。美國免疫學家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo)因在腫瘤免疫領域的突出貢獻共同榮獲該獎項。

對兩人名字覺得沒那么耳熟能詳?那么提起CTLA-4和PD-1，腫瘤領域同道都不陌生了吧。James P. Allison是癌癥免疫療法的先驅(qū)之一,也被稱“CTLA-4抗體Yervoy之父”。在1996年證實了阻斷細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)能增強T細胞的抗腫瘤反應。1992年，本庶佑在日本京都大學的研究小組鑒定并克隆了程序性死亡受體1(PD-1)。兩位科學家和更多人參與的該領域研究促成了目前如火如荼免疫療法產(chǎn)品的研發(fā)與上市，此次諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒布無疑將加速這一領域的進程，促進免疫療法的更快速普及。

James P. Allison，美國免疫學家，現(xiàn)任美國MD Anderson癌癥研究中心免疫學系教授兼主任，研究方向為T細胞的發(fā)展與激活機制，以及腫瘤免疫療法新策略的發(fā)展。Allison是發(fā)現(xiàn)CTLA-4可以作為T細胞檢查點的科學家之一，與其他研究團隊將CTLA-4作為治療自身免疫性疾病靶點不同，Allison開發(fā)出可與CTLA-4結合并阻斷其功能的抗體，并在小鼠實驗中證實該抗體可解鎖T細胞的抗腫瘤能力，可使小鼠體內(nèi)腫瘤顯著縮小，證實該抗體有非凡的抗腫瘤能力。

抗CTLA-4抗體用于腫瘤治療的第一項Ⅲ期臨床試驗2010年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表，該抗CTLA-4抗體顯著延長晚期不可切除黑色素瘤患者的總生存，降低34%的死亡風險。這種抗體就是后來獲美國FDA批準的第一個免疫檢查點抑制劑伊匹單抗(Ipilimumab, Yervoy)。

本庶佑，日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員?，F(xiàn)任京都大學高等研究院客座教授。本庶佑等發(fā)現(xiàn)了另一種T細胞表面的蛋白PD-1，并意識到PD-1同樣有“剎車”作用——抑制T細胞的激活和發(fā)育。并通過后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-1處理同樣能“松開剎車”起到抗腫瘤的作用，有效地縮小轉(zhuǎn)移性黑色素瘤小鼠體內(nèi)腫瘤大小。首個抗PD-1抗體Ⅰ期臨床試驗結果2010年發(fā)表在美國《臨床腫瘤學雜志》上，2012年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的抗PD-1抗體治療非小細胞肺癌的研究顯示，抗PD-1抗體BMS-936558可帶來顯著的腫瘤縮小，該抗體就是后來名聲大振的納武利尤單抗(Nivolumab, Opdivo)。

近年來，免疫療法已成為國內(nèi)外腫瘤治療研究領域的熱點之一，在2013年《科學》雜志評出的年度十大科學突破排行榜中，免疫療法高居榜首，成為繼手術、化療、放療、腫瘤靶向治療后的新一代腫瘤治療手段。

目前，全球范圍內(nèi)腫瘤免疫療法研究正如火如荼地進行，截至2017年9月，已有26種免疫療法獲得美國FDA批準上市，品種涉及免疫調(diào)節(jié)劑、腫瘤疫苗、細胞療法、溶瘤病毒、靶向CD3的雙特異性抗體等，在數(shù)量上，有940個品種處于臨床開發(fā)階段，1064個品種處于臨床前階段，其中尤以免疫檢查點抑制劑和細胞療法研究最為火熱。

截至目前，全球范圍內(nèi)已有七款抗CTLA-4/PD-1/ PD-L1抗體和兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。這幾款免疫檢查點抑制劑藥物分別為伊匹單抗(Ipilimumab, CTLA-4, Yervoy, 2011)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab, PD-1, Keytruda, 2014)、納武利尤單抗(Nivolumab, PD-1, Opdivo, 2014)、阿特珠單抗(Atezolizumab, PD-L1, Tecentriq, 2016)、阿維單抗(Avelumab, PD-L1, Bavencio,2017)、度伐魯單抗(Durvalumab, PD-L1, Imfinzi, 2017)、Cemiplimab(Litayo, PD-1，2018)。

(編撰 馮新穎)