9月29 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在消化疾病領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊GUT上在線發(fā)表文章。首次報(bào)道了基于新一代測(cè)序技術(shù)的血液ctDNA無創(chuàng)液體活檢可揭示HER2陽性胃癌患者對(duì)曲妥珠單抗耐藥的分子圖譜和曲妥珠單抗的耐藥模式，為更好地尋找有效治療靶點(diǎn)和治療策略提供重要理論依據(jù)。(Gut. 2018 年9月29日在線版. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316522)

中國(guó)是胃癌的高發(fā)病區(qū)，《2017年中國(guó)腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢(shì)》顯示：胃癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率均高居第二位。胃癌好發(fā)年齡在40歲到50歲的壯年時(shí)期，嚴(yán)重危害我國(guó)人民群眾的健康和社會(huì)經(jīng) 濟(jì)的發(fā)展。

HER2陽性胃癌是胃癌的一種亞型，該類患者預(yù)后差，接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案后疾病控制時(shí)間不超過6個(gè)月。ToGA研究的結(jié)果證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌(mGC)患者的總生存期，但由于胃癌具有高度復(fù)雜的異質(zhì)性，曲妥珠單抗用于胃癌治療存在療效有限和快速耐藥的問題。因此需要明確曲妥珠單抗的原發(fā)和繼發(fā)耐藥機(jī)制，以篩選曲妥珠單抗響應(yīng)人群和尋找克服耐藥的治療方案。近期中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)此問題進(jìn)行了探索，該研究應(yīng)用基于416個(gè)腫瘤相關(guān)基因的靶向測(cè)序技術(shù)，對(duì)78例胃癌患者的配對(duì)組織和血漿ctDNA樣本進(jìn)行深度靶向測(cè)序，并對(duì)24例HER2陽性 mGC患者曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療期間進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

研究發(fā)現(xiàn)基于血漿ctDNA靶向深度測(cè)序的HER2基因拷貝數(shù)變異(SCNA)檢測(cè)結(jié)果與組織FISH檢測(cè)結(jié)果高度一致，且HER2 SCNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相比CEA能更好地預(yù)測(cè)腫瘤退縮或進(jìn)展，表明基于靶向深度測(cè)序的液體活檢能夠預(yù)測(cè)曲妥珠單抗的治療療效。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對(duì)曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的患者在疾病進(jìn)展后展現(xiàn)出更高的HER2 SCNA，而獲得性耐藥患者HER2 SCNA相對(duì)基線明顯下降。(見圖1)

PIK3CA基因突變?cè)谇字閱慰乖l(fā)耐藥患者中顯著富集，在部分曲妥珠單抗耐藥患者的基線和進(jìn)展后的血漿ctDNA中可檢測(cè)到ERBB2/4基因突變?；€血漿中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突變與更差的無進(jìn)展生存期(PFS)顯著相關(guān)。(見圖2)

此外，本研究通過體外和體內(nèi)的細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了NF1基因突變可導(dǎo)致曲妥珠單抗耐藥，且HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導(dǎo)致的曲妥珠單抗耐藥。(見圖3，4)

該研究的一系列研究成果表明基于二代測(cè)序技術(shù)持續(xù)的血液ctDNA無創(chuàng)液體活檢可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生，揭示潛在的耐藥機(jī)制，并為下一步治療方案的調(diào)整提供有用的線索。該研究結(jié)果發(fā)表在消化疾病領(lǐng)域國(guó)際頂級(jí)期刊GUT(IF=17.016)上。

(編撰 孫榮佳)