研究者在探討結(jié)腸癌發(fā)病因素的時(shí)候有了意外發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞應(yīng)激聯(lián)合腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致了結(jié)腸癌的發(fā)生，以前人們以為這一聯(lián)合因素只導(dǎo)致炎性腸病的發(fā)生。(Gastroenterology. 2018年7月28日在線版. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.028)

研究者最初是想探討腸道菌群在腸炎發(fā)生過程中的作用，意外發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與細(xì)胞應(yīng)激導(dǎo)致了結(jié)腸腫瘤的發(fā)生，并未有炎癥牽涉其中。

近年來，越來越多的研究顯示，腸道菌群在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。某些類型的腸道菌群失調(diào)可引起腸道菌群產(chǎn)生的酶失調(diào)，從而導(dǎo)致有害物質(zhì)的生成，激活致癌物;還可將腸道內(nèi)的無毒物質(zhì)重新進(jìn)行水解游離和活化，使之產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致腸內(nèi)致癌物含量增加，增加患癌可能性。

研究者用了無菌小鼠模型，這種模型中激活的轉(zhuǎn)錄因子ATF6調(diào)節(jié)腸黏膜中的應(yīng)激，但腸道并未發(fā)生癌變;當(dāng)腸道菌群引入后，小鼠大腸里就有腫瘤發(fā)生了?；诳坪辗▌t，研究證實(shí)微生物與結(jié)腸癌發(fā)生過程有關(guān)。

ATF6是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的關(guān)鍵應(yīng)激蛋白，受到應(yīng)激時(shí)可被切割為具有轉(zhuǎn)錄因子活性的小蛋白，并從高爾基體膜轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，激活靶基因表達(dá)，從而參與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，可在腸上皮特異性表達(dá)活化，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)。正常情況下，腸上皮的應(yīng)激反應(yīng)自處于平衡狀態(tài)，而結(jié)腸癌正是打破了ATF6的穩(wěn)態(tài)，使其陷入亢奮期。

當(dāng)ATF6受外界刺激，穩(wěn)態(tài)被破后，就會(huì)出現(xiàn)過表達(dá)，引發(fā)腸上皮細(xì)胞一系列應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞增殖加快、腸道黏液屏障喪失、菌群改變，進(jìn)而自發(fā)形成結(jié)腸腺瘤，而這個(gè)過程并不會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，也就是說，結(jié)腸癌的發(fā)生跟炎癥反應(yīng)沒關(guān)系。

之后，紊亂的腸道細(xì)菌通過破壞的黏液屏障滲透到內(nèi)部黏液層，經(jīng)MyD88/TRIF誘導(dǎo)STAT3活化，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。簡單來說，ATF6亢奮開啟了結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，同時(shí)還為菌群掃清了前進(jìn)之路。但如果單純刺激無菌環(huán)境的腸上皮細(xì)胞，細(xì)胞并不會(huì)癌變，腸道菌群紊亂對結(jié)腸癌的發(fā)生必不可少。

研究者檢測了541例結(jié)腸癌患者中轉(zhuǎn)錄因子ATF6水平，發(fā)現(xiàn)ATF6水平顯著升高的患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，10%的患者有再發(fā)大腸癌風(fēng)險(xiǎn)。ATF6表達(dá)增加與結(jié)直腸癌患者的無病生存期縮短相關(guān)，ATF6過表達(dá)引發(fā)的細(xì)胞應(yīng)激強(qiáng)度越高、持續(xù)時(shí)間越長，結(jié)腸癌的惡性程度、死亡率就越高。而且只要ATF6過表達(dá)持續(xù)存在，細(xì)胞應(yīng)激不停，結(jié)腸癌術(shù)后患者仍有較高的復(fù)發(fā)可能性。也就是說，細(xì)胞應(yīng)激在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展過程中同樣不可或缺。

該研究提示，是腸道菌群紊亂的特殊刺激與ATF6過表達(dá)引發(fā)的細(xì)胞應(yīng)激沆瀣一氣，導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生?？股鼗蚴墙档?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_140.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">結(jié)腸癌發(fā)病率的途徑，ATF6過表達(dá)有望成為結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和復(fù)發(fā)評估的指標(biāo)，某些患者中，ATF6蛋白可作為結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加的診斷標(biāo)志，以及及早開始治療的信號。而只有在我們對腸道菌群有了更多了解后，才能考慮針對微生物的相關(guān)治療。這些都是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，仍需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

(編譯 丁怡心)